高敏心肌肌鈣蛋白在急性冠脈綜合征患者中的臨床應用進展

魏倩 梁巖

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院阜外醫(yī)院急重癥中心，北京 100037)

胸痛是患者到急診科就診的常見原因之一，潛在心源性胸痛占急診患者的6%，占住院患者的25%[1]。其中有急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)癥狀的患者約占急診就診患者的10%[2]。在一個前瞻性胸痛隊列研究中[3]，心肌梗死的患病率約為5%。胸痛的病因非常復雜，高危性胸痛如果未及時識別和處理，可能會危及生命。許多胸痛患者為了診斷或排除心肌梗死，被迫在急診科停留數(shù)小時觀察，或因此住進心內(nèi)科病房或重癥監(jiān)護室。考慮到中國急診科和醫(yī)院擁擠的問題日益嚴重，將所有胸痛患者留在急診科或醫(yī)院病房進行觀察是對資源的低效利用，因此快速鑒別心源性胸痛和非心源性胸痛是急診科醫(yī)生面臨的一項挑戰(zhàn)。

對于急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，除了臨床癥狀和心電圖外，心臟生物標志物也是診斷的關鍵因素。常規(guī)的肌酸激酶和肌鈣蛋白檢測不夠敏感，必須在初始評估后至少6～12 h重復，才能檢測到顯著的上升。高敏心肌肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn)檢測技術的發(fā)展是ACS早期診斷方法的重大進展。2020年ESC非持續(xù)性ST段抬高ACS管理指南[4]表明，hs-cTn的測定在疑似非持續(xù)性ST段抬高ACS患者的診斷、風險分層和治療中能對臨床評估和12導聯(lián)心電圖作出補充。由于它們的高靈敏度和準確性，可測量出非常低的心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)水平，并可在短時間內(nèi)檢測出cTn濃度的微小變化，縮短第二次cTn評估的時間間隔，從而減少診斷延誤，縮短在急診科的停留時間，降低醫(yī)療費用。

1 hs-cTn測定法與標準cTn測定法的區(qū)別

心肌細胞的收縮系統(tǒng)含有3種肌鈣蛋白：cTnT、cTnI和cTnC。cTnT和cTnI是心臟特異性的，而cTnC和骨骼肌肌鈣蛋白C的兩種亞型無法區(qū)分。無論是缺血或是其他情況導致心肌細胞損傷時，心肌細胞都會釋放cTn[5]。標準cTn測定法的檢測閾值高于目前的高靈敏度測定法，如2005年發(fā)布的第四代cTnT測定法的最低檢測水平為10 ng/L，如使用標準cTn測定法，較高的檢測閾值會導致一部分患者的cTn檢測不到或檢測結(jié)果陰性。在心肌缺血的情況下，cTn水平會迅速上升，與梗死程度成正比，但需數(shù)小時才能超過10 ng/L的可檢測濃度，即所謂的“肌鈣蛋白盲期”。因此，標準做法是在初次評估后6～12 h重復常規(guī)cTn水平的測量，以排除胸痛患者心肌梗死的可能性。

目前廣泛接受的hs-cTn檢測的定義由Apple[6]提出，“指南可接受”指的是在50%以上表觀健康人群中檢測到cTn，且參考范圍上限第99百分位值的檢測變異系數(shù)≤10%，“臨床可用”指的是10%<變異系數(shù)≤20%。新的hs-cTn檢測方法有幾個特點使其有別于標準cTn測定法：(1)hs-cTn可檢測到低得多的cTn濃度，如新的hs-cTnT最低檢測水平為5 ng/L，比2005年標準cTnT檢測閾值低2倍。(2)這些hs-cTn檢測可測量大多數(shù)健康個體的cTn水平。(3)為了確保適當?shù)姆治鼍龋?9百分位值應可測量，不精密度<10%。(4)這些高靈敏度的檢測可快速地檢測出以前低靈敏度檢測無法檢測到的微小的心肌損傷，更早地識別心肌梗死的發(fā)展[5]。

2020年ESC指南對hs-cTn的特點作出了更加詳細的描述[4]。hs-cTn測定法比標準cTn測定法的測定精度更高，這意味著在連續(xù)取樣中檢測到較小的變化更有可能是cTn濃度的真正變化，而不是簡單地歸因于測定方法的不精確，因此，hs-cTn水平應被解釋為心肌細胞損傷的定量標志物。hs-cTn水平超過5倍參考上限，對于1型AMI有較高的陽性預測值(positive predictive value，PPV)(>90%)。hs-cTn水平達到參考上限的3倍時，對于AMI的PPV為有限(50%～60%)。hs-cTn對于AMI有更高的陰性預測值(negative predictive value，NPV)，縮短了“肌鈣蛋白盲期”，使心肌梗死的檢出率增加，不穩(wěn)定型心絞痛的檢出率相應下降。

2 hs-cTn在ACS中的診斷價值

2.1 hs-cTn 0 h/1 h方法對AMI納入和排除診斷的價值

cTn的釋放與梗死面積相關，特別是在ST段抬高心肌梗死患者中[7]。而測量hs-cTn已成為ACS診斷的基石，這一點已被ESC、AHA和ACC的指南所反映[2，8-9]。在2020年ESC指南[4]中，使用hs-cTn 0 h/1 h和0 h/2 h方法診斷非持續(xù)性ST段抬高ACS為Ⅰb類推薦，0 h/3 h方法則為Ⅱa類推薦。最近幾個大型的驗證隊列研究都表明，hs-cTn 0 h/1 h方法對于AMI納入或排除診斷的效率都很高。

在Mueller等[10]開展的一項涉及9個國家14個中心的前瞻性研究中，納入了疑似AMI且最近(<6 h)出現(xiàn)癥狀的患者。1 282例入組患者中，213例(16.6%)患者最終診斷為AMI。采用hs-cTnT 0 h/1 h方法判定，813例(63.4%)患者被排除，184例(14.4%)患者被納入，285例(22.2%)患者需進一步觀察。hs-cTnT 0 h/1 h方法的NPV為99.1%(95%CI98.2%～99.7%)。在被納入的患者中，hs-cTnT 0 h/1 h方法PPV為77.2%(95%CI70.4%～83.0%)。

Twerenbold等[11]對6個國家中出現(xiàn)疑似非ST段抬高心肌梗死癥狀的急診患者進行了前瞻性研究。在采集了hs-cTnI標本的4 368例患者中，根據(jù)hs-cTnT 0 h/1 h方法，2 493例被排除，排除組的NPV為99.8%；768例患者被納入，納入組的PPV為74.5%。整體可納入或排除超過3/4的患者，排除率是57%(2 493/4 368)，納入率是18%(768/4 368)。同樣，在采集了hs-cTnI標本的3 500例患者中，根據(jù)0 h/1 h方法，1 533例被排除，排除組的NPV為99.7%；800例患者被納入，納入組的PPV為62.3%。整體可納入或排除超過2/3的患者，排除率是44%(1 533/3 500)，納入率是23%(800/3 500)。

Badertscher等[12]開展的一項多中心研究納入急診的疑似AMI患者，ST段抬高心肌梗死患者被排除在外。在2 547例符合hs-cTnT分析條件的患者中，387例(15%)患者最終確診為AMI。0 h/1 h方法的NPV是99.8%(95%CI99.4%～99.9%)，0 h/3 h方法的NPV是99.7%(95%CI99.2%～99.9%)，由此可見兩種判定方法的安全性基本相近。在2 197例符合hs-cTnI分析條件的患者中，327例(15%)患者最終確診為AMI。0 h/1 h方法的NPV是99.6%(95%CI99.1%～99.9%)，0 h/3 h方法的NPV是97.8%(95%CI96.7%～98.5%)，可見0 h/1 h方法比0 h/3 h方法更安全，但允許排除的患者比例相似(52% vs 51%，P=0.507)。

2.2 通過單一hs-cTn檢測排除AMI的可行性

疑似ACS的患者中心肌梗死的實際診斷率較低，因此hs-cTn 0 h/1 h方法對AMI的排除診斷價值更大。即使留取兩次血液樣本之間的時間差是1 h，對所有疑似ACS患者留取兩次血液樣本也相當耗費醫(yī)療資源[13]。一個每年就診10萬人次的急診科預計會接診約3 000例疑似心源性胸痛患者，或每天接診8例疑似心源性胸痛患者，隨著急診室擁擠問題的日益嚴重，排除ACS而不需第二次血液樣本顯然更加理想。

hs-cTn的檢測限是指可檢測到的最低cTn濃度。心肌梗死發(fā)生后，cTn濃度隨時間增加，可能需數(shù)小時才能超過正常值上限(參考值上限的第99百分位值)，這意味著在患者到達急診科時，不可能僅憑一次檢查就排除AMI診斷。但如cTn的檢測限較低，就有可能排除診斷。近期的一些研究表明，cTn濃度低于高靈敏度方法檢測限的患者發(fā)生AMI的可能性很低，特別是在無心電圖缺血表現(xiàn)的情況下。

Pickering等[14]的一項meta分析納入2008年1月1日—2016年12月14日EMBASE和MEDLINE兩個數(shù)據(jù)庫中的隊列研究，研究對象是在急診就診時進行了心電圖檢查和hs-cTnT測量后疑似AMI的成年患者。低風險患者的定義是心電圖未見新的缺血表現(xiàn)，且hs-cTnT<5 ng/L。主要終點為初次住院期間確診AMI，次要終點為30 d內(nèi)發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)或死亡。在11個隊列研究的9 241例患者中，2 825例(30.6%)被歸為低風險，14例(0.5%)低風險患者有AMI，無低風險患者死亡。低風險患者中確診AMI的靈敏度為98.7%(95%CI96.6%～99.5%)，30天MACE的靈敏度為98.0%(95%CI94.7%～99.3%)。雖然這種僅以單一hs-cTn為指標的檢測策略在排除AMI方面表現(xiàn)很好，但對MACE的靈敏度偏低。因此，將單一hs-cTn檢測與心電圖結(jié)果和臨床證據(jù)相結(jié)合，以準確識別MACE高危患者很重要。

3 hs-cTn水平對ACS患者預后的意義

預測ACS患者未來不良事件的風險具有極其重要的臨床意義。除了診斷功能外，初始hs-cTn水平還可顯示ACS患者短期和長期MACE或死亡率方面的預后情況。

Rubini Gimenez等[15]的一項多中心研究測量了就診于急診科的胸痛患者的hs-cTnI和hs-cTnT水平，并比較了它們的預后準確性。在2 226例入組患者中，18%最終確診為非ST段抬高心肌梗死。平均隨訪時間24個月，在此期間共有153例患者死亡，其中44%的患者被診斷為非ST段抬高心肌梗死。用受試者工作特征曲線下面積(area under the curve，AUC)來量化全因死亡率的預后準確性，hs-cTnT顯著高于hs-cTnI[AUC 0.80(95%CI0.77～0.83)vs AUC 0.75(95%CI0.73～0.79)，P<0.001]。

Haaf等[16]的一項國際多中心研究對1 117例急性胸痛患者同時測定4種心肌標志物(羅氏hs-cTnT、貝克曼hs-cTnI、西門子hs-cTnI和傳統(tǒng)cTnT)，隨訪2年，觀察死亡率，82例(7.3%)患者在隨訪中死亡。hs-cTn的2年預后準確性最準確的是羅氏hs-cTnT(AUC 0.78，95%CI0.73～0.83)，優(yōu)于貝克曼hs-cTnI(AUC 0.71，95%CI0.65～0.77，P=0.001)、西門子hs-cTnI(AUC 0.70，95%CI0.64～0.76，P<0.001)和傳統(tǒng)cTnT(AUC 0.67，95%CI0.61～0.74，P<0.001)。研究得出結(jié)論，hs-cTnT比hs-cTnI預測長期死亡率更準確。

短期的臨床結(jié)局對于急診比長期的臨床結(jié)局更重要，對于胸痛且無急性ST段抬高心肌梗死證據(jù)的成年患者，急診醫(yī)生可使用風險評分系統(tǒng)來預測哪些患者可以較低的30天MACE發(fā)生率出院。目前HEART評分和EDACS評分已在不同的患者群體中得到了廣泛的驗證，具有較高的NPV，并識別出更多的低風險患者[17]。

2015年Mahler等[18]提出了HEART評分，HEART評分≤3分的低風險患者30天MACE發(fā)生率為0～2%。隨著hs-cTn的引入，Mueller等[10]制定了改良HEART評分(以hs-cTn代替cTn)來排除AMI。在0 h/1 h方法中，60%的患者排除了AMI，在排除的患者中，66.3%的改良HEART評分≤3分，1例(0.2%)患者在30 d內(nèi)發(fā)生MACE。Bohula May等[19]的研究納入了兩項前瞻性臨床試驗的4 695例非持續(xù)性ST段抬高ACS患者，主要終點是30 d的心血管死亡或新發(fā)心肌梗死。校正TIMI風險評分中的所有其他因素后，hs-cTnI≥第99百分位值的患者30 d心血管死亡或心肌梗死的校正風險比hs-cTnI<第99百分位值的患者高3.7倍(9.7%vs 3.0%，OR3.7，95%CI2.3～5.7，P<0.001)。

2020年ESC指南建議連續(xù)測量hs-cTn以評估預后[4](Ⅰb類推薦)，連續(xù)測量有助于確定cTn的峰值水平，從而建立心肌梗死患者的危險分層。hs-cTn水平越高，死亡風險越大。Reichlin等[20]進行了一個前瞻性研究，納入872例因急性胸痛就診于急診科的患者。最終診斷為AMI的患者有147例(17%)，不穩(wěn)定型心絞痛患者104例(12%)。出院后隨訪3、12和24個月，共有12例在30 d內(nèi)死亡，55例在24個月內(nèi)死亡，隨訪30 d的生存率與按照hs-cTnT 0 h/1 h方法分類為“排除”“觀察”和“納入”組顯著相關，Kaplan-Meier曲線分別為99.8%、98.6%和95.3%(P<0.001)。觀察組與排除組患者30 d內(nèi)死亡的風險比為6.9(95%CI0.7～66.8，P=0.09)，納入組與排除組患者30 d內(nèi)死亡的風險比為23.7(95%CI3.0～189.2，P=0.003)。24個月隨訪累積生存率分別為98.1%、89.1%和85.4%(P<0.001)。觀察組與排除組患者24個月內(nèi)死亡的風險比為5.8(95%CI2.7～12.5，P<0.001)，納入組與排除組患者24個月內(nèi)死亡的風險比為8.3(95%CI3.9～17.9，P<0.001)。排除組的30 d死亡率為0.2%，這個預后數(shù)據(jù)強調(diào)了低危患者早期出院的適宜性，側(cè)面表明hs-cTn水平與死亡風險正相關。

高文君[21]對新型生物標志物預測ACS預后的研究進展做了綜述。一些大型研究(其中規(guī)模最大的研究包括74 000例以上患者[22])表明，hs-cTn的輕微升高是未來AMI、冠心病死亡和繼發(fā)性心血管死亡的獨立預測因素，但不是非心血管死亡的預測因素[23-26]。在他汀類藥物治療期間，hs-cTnI會降低，降低的cTnI與更好的預后相關[24]。這表明連續(xù)的hs-cTn測量可作為一種有價值的生物標志物，用于心血管疾病患者的管理和評估治療反應。

4 hs-cTn檢測的挑戰(zhàn)與爭議

在臨床實踐中，hs-cTn的使用仍是一個有爭議的問題。盡管有指南建議，但還有大量的機構(gòu)未采用高靈敏度的分析[27]。與ESC相反，ACC尚未發(fā)布hs-cTn檢測的使用指南。2019年發(fā)表在ACC系列雜志[28]上的一份專家文件向美國醫(yī)療機構(gòu)就如何從傳統(tǒng)cTn檢測過渡到hs-cTn檢測提出了幾項建議，并概述了其在臨床環(huán)境中的最佳應用。這些建議總體來說符合ESC指南，但有一些不同觀點值得一提：(1)專家組承認性別對肌鈣蛋白濃度的影響遠小于年齡、是否患有慢性腎病、心力衰竭或胸部不適的持續(xù)時間，但認為使用性別特異界值合理。(2)專家組不贊成使用單一低水平的hs-cTn作為早期排除指標，認為證據(jù)不夠多，不足以證明可常規(guī)使用。(3)專家組回顧了幾個風險評分的價值，如TIMI和HEART評分，但無明確建議是否應常規(guī)結(jié)合0 h/1 h方法或其他hs-cTn方法對ACS進行危險分層。

cTn雖然是器官特異性的，但不是疾病特異性的。就診于急診的患者20%有cTn升高，但2/3的患者無ACS[29]。除缺血和梗死外，其他原因均可升高hs-cTn水平[29]，如心肌炎、心包炎、多肌炎、肺栓塞、急性心力衰竭、高血壓急癥、心律失常、腦卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血、膿毒癥、急性消化道出血和急性腎損傷等。隨著高靈敏度cTn檢測方法的發(fā)展，不可避免地會出現(xiàn)更多的不符合心肌梗死的假陽性結(jié)果。

hs-cTn檢測的高精度值在低檢測水平上受到生物變異性的限制。生物變異性是一種由于生物個體隨時間的變化導致的分析前的變異，例如晝夜節(jié)律的變化[30]。使用Singulex cTnI方法檢測hs-cTnI水平的個體生物變異在4 h內(nèi)為10%，在8周內(nèi)為15%[31]。一項研究顯示羅氏hs-cTnT在24 h內(nèi)的變異率為58%，多日變異率為90%[32]。因此研究者必須進一步探索和量化生物變異性，以對每一種可用的hs-cTn檢測建立合理的變化閾值。

hs-cTn測定法的發(fā)展通常被認為是一種既積極又消極的發(fā)展。人們擔心對心肌損傷的過度診斷，以及隨后進行的侵入性檢查。目前心臟科醫(yī)生在處理hs-cTn升高患者時面臨的挑戰(zhàn)是確定hs-cTn的升高是否來源于潛在的顯著冠狀動脈疾病，以及作出進一步的診治決策。幸運的是，高靈敏度檢測的實施并未增加冠狀動脈造影術的發(fā)生率，并減少了對心臟負荷試驗的需求，從而使患者更早出院[33]。

5 結(jié)論

綜上所述，hs-cTn檢測技術的應用具有多種優(yōu)勢，對ACS診斷更迅速和更準確，使非心源性胸痛患者更早出院，節(jié)約醫(yī)療資源，降低醫(yī)療服務成本。然而hs-cTn的實施也存在一些爭議與挑戰(zhàn)，最具臨床相關性的是其非特異性的病因。隨著hs-cTn的廣泛應用，未來將有更多的數(shù)據(jù)用于研究，hs-cTn絕對值和變化值與診治決策的聯(lián)系將變得更強，hs-cTn在ACS患者的早期診斷、危險分層和預后評估方面也能發(fā)揮更重要的作用。