TLR8激動劑GS-9688在慢性乙型肝炎中的治療潛力
——抗病毒和調節介質的重塑

【據Hepatology2020年12月報道】題：TLR8激動劑GS-9688(Selgantolimod)在慢性乙型肝炎中的治療潛力——抗病毒和調節介質的重塑(作者Amin OE等)

GS-9688(Selgantolimod)是一種用于治療慢性乙型肝炎的Toll樣受體8(TLR8)激動劑，目前正處于臨床研究階段。GS-9688的抗病毒活性之前已經在感染HBV的肝細胞中進行了體外評估，并在慢性乙型肝炎的土撥鼠模型中進行了體內評估。該研究評估了GS-9688增強應答有助于病毒控制和調節介質的潛力。

在體外，研究了GS-9688對健康對照組和慢性乙型肝炎患者的外周血單個核細胞(PBMC)中免疫細胞亞群的影響。GS-9688激活樹突狀細胞和單核吞噬細胞，產生IL-12和其他免疫調節介質，在健康對照組和慢性乙型肝炎患者中誘導相似的細胞因子譜。GS-9688增加了NK細胞、黏膜相關恒定T淋巴細胞 (MAITs)、CD4+濾泡輔助性T淋巴細胞 (TFH)被活化的頻率，并且大約50%的患者中HBV特異性CD8+T淋巴細胞表達IFNγ的頻率得到提高。此外，用GS-9688體外刺激可誘導NK細胞表達IFNγ和TNFα，并促進肝細胞溶解。該研究還評估了GS-9688是否抑制了可能增強抗病毒療效的免疫抑制細胞亞群。GS-9688刺激可降低CD4+調節性T淋巴細胞和單核細胞骨髓源性抑制細胞(MDSC)的頻率。殘余MDSC表達較高水平的負性免疫調節因子半乳糖凝集素-9和PD-L1。反之，GS-9688可誘導免疫調節性TNF相關凋亡誘導配體+(TRAIL)調節性NK細胞的擴大和精氨酸酶-I+多形核MDSC(PMN-MDSC)的脫顆粒。

GS-9688可通過多種免疫介質(HBV特異性CD8+T淋巴細胞、TFH、NK細胞和MAITs)在PBMC中誘導細胞因子的產生，從而激活抗病毒效應功能。在降低一些免疫調節亞群頻率的同時，GS-9688增強了其他亞群的免疫抑制潛力，突出了潛在的生物標記物和免疫治療靶點，以充分發揮GS-9688的抗病毒效果。

摘譯自AMIN OE, COLBECK EJ, DAFFIS S, et al. Therapeutic potential of TLR8 agonist GS-9688 (selgantolimod) in chronic hepatitis B: Re-modelling of antiviral and regulatory mediators[J]. Hepatology, 2020. [Online ahead of print]

(吉林大學第一醫院感染病中心肝病科 阿米那·阿不力孜 華瑞 報道)