非酒精性脂肪性肝病與急性胰腺炎的關系

王婷婷， 何家俊， 楊楚婷， 李圓浩， 陳煒煒， 劉 軍

1 大連醫科大學第一臨床醫學院， 遼寧 大連 116000；2 揚州大學2017級吳登云班， 江蘇 揚州 225001；3 江蘇省蘇北人民醫院 消化科， 江蘇 揚州 225001

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一種常見的消化系統急腹癥，近年來AP的發病率逐年上升，絕大多數AP患者病情較輕，呈自限性，然而15%～20%的AP患者可進展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，SAP病死率高達36%～50%，且常伴多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)和全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[1-3]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝細胞彌漫性脂肪變性和脂質貯積為特征的臨床綜合征，與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)及代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)密切相關[4]。隨著生活水平的提高及飲食結構的改變，NAFLD呈現全球化的流行趨勢，NAFLD在世界范圍的發病率約25.2%，美國和北美為21%～24.7%，歐洲約24%，亞洲為29.6%，我國NAFLD的發病率為12.5%～38%[5-6]。研究[7]表明，合并NAFLD的AP患者具有病情更重、并發癥更多以及預后更差的特點。本文就NAFLD在AP發生發展過程中的作用作一綜述。

1 NAFLD對AP嚴重程度的影響

目前越來越多的學者開始關注NAFLD與AP嚴重程度之間的關系。Mikolasevic等[7]對822例AP患者進行回顧分析發現，合并NAFLD的AP患者中度重癥及SAP發生率更高，且該組患者的臨床評分(APACHE Ⅱ、CTSI)、局部并發癥發生率及器官衰竭發生率均高于非NAFLD組。Wu等[8]回顧分析了656例AP患者的臨床數據，發現NAFLD與AP的嚴重程度具有臨床正相關性。這提示NAFLD可以作為AP病情嚴重程度及預后的預測指標，對合并NAFLD的AP患者進行早期嚴重程度分級，將有助于及時診治并預防其重癥化。目前關于NAFLD與AP的研究較少，且缺乏前瞻性研究探討NAFLD與AP嚴重程度及預后的相關性，未來進一步研究NAFLD與AP之間的關系具有重要的臨床意義。

2 NAFLD誘發及加重AP的機制

研究[9]表明，NAFLD與MS密切相關，是MS在肝臟的表現。肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia，HTG)已被證實是NAFLD發生的高危因素，其核心環節可能是IR，最終引發肝細胞脂肪堆積[10]。近年來，大量研究表明MS與AP的嚴重程度及預后顯著相關。 Mikolasevic等[11]對609例AP患者的臨床數據分析發現，伴MS的AP患者病情嚴重程度較不伴MS的AP患者更重，并且MS影響AP預后，可作為AP嚴重程度及預后的早期預測指標。NAFLD誘發AP與MS關系密切，主要通過肥胖、T2DM、HTG、膽石癥誘發AP，并且肥胖、HTG可能進一步加重AP。此外，NAFLD還可能通過Kupffer細胞、α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin，AAT)、過氧化物酶體增長因子活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)等途徑加重AP。目前尚無公認的機制解釋NAFLD如何加重AP，需要更深入的臨床和基礎研究進一步闡明。

2.1 肥胖 肥胖是發生NAFLD最重要的危險因素，約75%的肥胖患者同時合并NAFLD，在BMI高于35 kg/m2的肥胖患者中，NAFLD發病率高達74%～90%[12-13]。研究[14]表明，腹型肥胖與全身炎癥反應密切相關，是誘發并加重AP的獨立危險因素。肥胖誘發并進一步加重AP的機制有以下幾點[13,15-17]：(1)肥胖患者腹腔及臟器周圍大量堆積的脂肪分解可產生大量游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)，成為胰腺皂化反應的基礎原料，破壞胰腺微循環，胰腺容易發生出血、壞死及感染。(2)肥胖患者常合并代謝紊亂，包括脂質代謝異常及IR等。NAFLD使得肝臟對炎癥介質的清除能力降低，胰腺發生缺血壞死時，TNFα、IL-6、IL-10、IL-8等多種炎癥因子可放大機體炎癥反應，加重SIRS。(3)脂肪組織作為一種內分泌器官，能夠釋放脂聯素、抵抗素、瘦素等多種脂肪因子，參與AP的發生發展。研究發現，抵抗素能夠升高甘油三酯(triglyceride，TG)水平，不僅能夠增加FFA水平，并且可以誘導肝脂肪變性從而加重脂代謝異常。肥胖患者血液中脂聯素含量降低，可使FFA代謝減少，同時其抑制TNFα能力下降，增強機體的炎癥反應，加重胰腺局部損傷。(4)肥胖患者常伴腹腔內壓力升高，使得橫膈抬高并引起肺通氣/灌注比例失調，從而導致胰腺氧合減少并進一步加重胰腺損傷[18]。

2.2 2型糖尿病(T2DM) 薈萃分析[19]表明，T2DM患者中NAFLD發病率高達55.5%。T2DM是NAFLD的重要危險因素，IR作為T2DM發生的重要機制，可引起血中TG及FFA含量升高，引發脂代謝紊亂，導致NAFLD的發生[20-21]。T2DM引起AP的機制主要體現在[16,22]：(1)T2DM患者存在IR，血中FFA及TG水平升高，增加血液黏滯度，破壞胰腺微循環，從而引發AP。(2)高血糖加重體內炎癥反應，導致胰腺感染難以控制，反之可致血糖水平進一步升高，惡性循環，容易誘發糖尿病酮癥酸中毒，加重AP。

2.3 高甘油三酯血癥(HTG) HTG是NAFLD的重要危險因素[14]。研究表明，HTG患者體內過量TG被水解生成大量FFA，過量的FFA會導致肝細胞脂肪變性；另外FFA可重新合成TG，而過量的TG在肝內蓄積，亦會導致脂肪肝的發生[13]。NAFLD又可引起肝內脂質代謝異常，促進HTG進一步發展。目前高甘油三酯血癥性急性胰腺炎(hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis，HTG-AP)的發病機制主要有[23]：(1)FFA脂毒性。胰脂肪酶水解胰腺及其周圍過量的TG，生成大量FFA，引發胰腺腺泡細胞和毛細血管損傷，造成胰腺局部缺血，形成酸性環境，并激活胰蛋白酶原，進一步增強脂肪酸毒性，導致胰腺腺泡細胞自身消化，從而引發AP。(2)血漿黏滯度升高。過量的TG以乳糜微粒的形式運輸，胰腺毛細血管內大量乳糜微粒堆積導致血液黏滯度升高，胰腺毛細血管堵塞缺血，引發胰腺壞死，同時大量炎癥介質釋放，加重酸中毒，進一步加重胰腺壞死。(3)基因突變。有研究發現HTG患者的CFTR、TNF等基因多態性可能與AP的發生有關。NAFLD患者常伴HTG，引發胰腺微循環障礙、氧化應激和腺泡細胞壞死[24]。此外，嚴重的HTG可能降低紅細胞流速，導致微循環中血紅蛋白-氧親和力增加，加劇組織缺氧，進一步加重AP[25]。

2.4 膽石癥 NAFLD的發生與膽石癥關系密切。張宇恒等[26]對6952例患者的臨床數據分析后發現NAFLD是膽囊結石的危險因素。首先，NAFLD患者存在IR，刺激HMG-CoA還原酶并抑制7α-羥化酶，從而促進肝臟合成和分泌膽固醇，抑制膽汁酸的形成，導致膽汁中膽固醇過飽和[27]。其次，NAFLD患者體內IR與瘦素抵抗互相作用，形成惡性循環，瘦素抵抗時不僅能使膽汁成分的比例發生改變，還能抑制膽囊收縮素分泌并減少膽囊收縮素受體數量，導致膽囊收縮功能障礙[28]。另外，NAFLD患者的肝功能損傷，增加了血清中胰高血糖素、組胺及血管活性物質的濃度，導致膽囊張力降低[27]。以上機制協同促進膽汁淤積，最終導致膽石癥的發生。而膽石癥是膽源性胰腺炎最常見的病因，目前主要認為[29]：膽囊或膽管結石下移嵌頓于Vater壺腹部，Oddi括約肌痙攣、充血水腫，導致膽胰管共同通道阻塞，膽汁反流，胰管壓力升高，激活胰蛋白酶，引發胰腺自身消化，同時炎癥介質大量釋放，激發機體炎癥反應，導致胰腺出血壞死等。

2.5 Kupffer細胞 Kupffer細胞占全身巨噬細胞總數的80%～90%，是肝臟防御系統的重要組成部分[30]。研究[31]表明，Kupffer細胞不僅產生TNFα、IL-6、IL-10等多種炎癥因子，還可招募炎癥細胞參與機體炎癥反應。NAFLD患者體內Kupffer細胞數量激增，機體炎癥反應增強引發SIRS及急性肺損傷，從而加重AP病情嚴重程度[32]。

2.6 α1-抗胰蛋白酶(AAT) AAT具有顯著的抗炎活性，能抑制中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞等炎癥細胞產生過度炎癥反應，對組織細胞具有保護作用[33]。近年來研究表明，AAT能夠防止AP炎癥放大及胰酶持續激活，從而減輕AP病情嚴重程度[34]。NAFLD患者血清AAT水平降低，易致炎癥過度活化，使AP病情進一步加重[35]。

2.7 PPAR信號通路及脂肪酸代謝通路 近年來基礎實驗證實，NAFLD能夠引起PPARα信號通路失活，導致脂代謝紊亂。而PPARγ信號通路的失活一方面導致JAK-STAT信號通路過度激活，引起炎癥因子釋放增加，從而加重機體的炎癥反應，另一方面導致IR及糖脂代謝紊亂。這些機制共同作用進一步加重AP的病情嚴重程度[34,36]。

3 治療

目前對于合并NAFLD的AP患者的治療主要是早期針對NAFLD進行干預。除了常規對癥支持治療外，首先應當積極控制糖脂代謝異常患者的血糖、血脂水平，減輕肥胖患者的體質量[37]。生活方式干預包括減重、限制飲食熱量并改善飲食結構、加強運動等[31]。藥物治療主要包括二甲雙胍、抗氧化劑維生素E、PPAR受體激動劑、硬酰輔酶A去飽和酶抑制劑、TNFα抑制劑以及胰島素增敏劑等，但其療效有待進一步臨床研究進行驗證[37-38]。此外，生活方式干預及藥物治療雖可使大多數MS得到預防或改善，但未來需要大樣本量的前瞻性隊列研究闡明早期預防及治療MS對于AP預后的影響[18]。

綜上所述，NAFLD與AP的發生發展密切相關，并與AP病情嚴重程度呈正相關。NAFLD誘發AP的途徑主要包括肥胖、T2DM、HTG及膽石癥。其機制可能通過影響肥胖、HTG、Kupffer細胞、AAT、PPAR信號通路及脂肪酸代謝通路等加重AP的病情嚴重程度。目前認為，對于合并NAFLD的AP患者，除常規對癥支持治療外，還應通過生活方式干預及早期藥物治療。未來需更高質量的臨床及基礎研究進一步探討NAFLD與AP的關系及其作用機制。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明:王婷婷負責論文撰寫與修改；何家俊、楊楚婷、李圓浩協助論文修改；陳煒煒負責論文選題和指導；劉軍提出研究思路和方法。