肝細胞特異性NRF2激活可改善脂肪性肝炎的纖維化和癌變

【據JournalofHepatology2020年10月報道】題：肝細胞特異性NRF2激活可改善脂肪性肝炎的纖維化和癌變(作者Mohs A等)

慢性肝病中的炎癥誘導氧化應激，因此可能導致肝損傷、纖維化和癌變的進展。KEAP1/NRF2軸是細胞氧化還原平衡的主要調節器。該研究探討了KEAP1/NRF2系統是否參與了人類和小鼠肝病的進展。

在一個特征明確的非酒精性脂肪性肝病患者隊列(n=63)中，通過肝RNA測序研究了氧化應激的臨床相關性，并與組織學和臨床參數進行相關分析。為了進行功能分析，將肝細胞特異性NEMO敲除(NEMO△hepa )小鼠與肝細胞特異性KEAP1敲除(KEAP1△hepa )小鼠雜交。

對人肝臟切片的免疫組織化學分析顯示，慢性肝病患者的氧化應激增加，NRF2高表達。兒童非酒精性脂肪性肝病隊列中肝臟樣本的RNA測序顯示，NRF2活化的顯著增加與炎癥分級相關，但與脂肪變性的分級無關，這在第二個成人非酒精性脂肪性肝病隊列中得到證實。在小鼠中，微陣列分析顯示KEAP1缺失誘導NRF2靶基因參與谷胱甘肽代謝和外源性應激(如Nqo1)。此外，在刪除KEAP1后，NEMO△hepa肝臟中最重要的抗氧化劑之一谷胱甘肽(GSH)的缺乏得到了挽救。與NEMO△hepa肝相比，NEMO△hepa /KEAP1△hepa肝顯示出細胞凋亡減少以及參與細胞周期調節和DNA復制的基因顯著下調。因此，與NEMO△hepa相比，NEMO△hepa /KEAP1△hepa肝臟表現為纖維生成減少，腫瘤發生率降低，腫瘤數量減少，腫瘤大小減小。

非酒精性脂肪性肝炎患者的NRF2活化與炎癥分級相關，但與脂肪變性無關。小鼠功能分析表明，在慢性肝病中，激活的NRF2通過改善纖維化、肝細胞癌變的發生和發展，而起到保護作用。

KEAP1/NRF2軸是細胞氧化還原平衡的主要調節系統。兩個不同人群隊列的非酒精性脂肪性肝炎患者中，NRF2的活性與炎癥分級相關。在小鼠中，由于KEAP1缺失導致的NRF2激活可改善肝細胞的纖維化、肝細胞癌變的發生和進展。

摘譯自MOHS A, OTTO T, SCHNEIDER KM, et al. Hepatocyte-specific NRF2 activation controls fibrogenesis and carcinogenesis in steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2021, 74(3): 638-648.

(吉林大學第一醫院感染病中心肝病科 李麗 華瑞 報道)