綜合征型腦積水的研究進展

鐘家斐 紀新婷 綜述 顧 碩 審校

先天性腦積水（congenital hydrocephalus，CH）是小兒常見的先天性出生缺陷性疾病之一，發病率為4．65／10 000，可分為綜合征型腦積水（syndromic hydrocephalus，SH） 和非綜合征型腦積水（non-syndromic hydrocephalus，NSH）［1］。 綜合征型腦積水定義為伴發至少一處顱外嚴重先天性畸形的先天性腦積水，多由基因突變所致，約占所有先天性腦積水的10%，其特點是腦積水患者大腦外存在其他先天性畸形，此時腦積水只是綜合征的一部分，而不作為疾病的主要表型［1］。 研究發現，目前已知的人類綜合征型腦積水相關致病基因達100 多個，根據疾病類型，可將基因突變所致的綜合征型腦積水分為八大類，即RAS 通路病（RAS opathies）、生長因子病、溶酶體貯積癥（lysosomal storage disorders，LSD）、磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-AKT-mTOR）信號通路異常、纖毛病、神經管缺陷（neural tube defects，NTD）、先天性糖基化異常類疾病、轉錄因子類疾病［2］。 本文將介紹各類別中腦積水表現明顯的主要綜合征，并分析各類別中腦積水的臨床特點、診治進展。

一、RAS 通路病（RAS opathies）

RAS 通路病是由編碼RAS-絲裂原激活蛋白激酶（RAS／mitogen-activated protein kinase，RAS／MAPK）信號通路的基因組發生胚系突變而引起的一組綜合征，RAS／MAPK 信號通路在調控細胞分裂周期、細胞生長、細胞分化、細胞衰老以及體內多種激素的細胞信號轉導過程中發揮重要作用。 RAS 通路病相關的綜合征包括Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）、努南綜合征（noonan syndrome，NS）、NS 伴多發性雀斑（NS with multiple lentigines，NSML）、科斯特羅綜合征（costello syndrome，CS）、心-面-皮膚綜合征（cardio-facio-cutaneous syndrome，CFC）、類Ⅰ型神經纖維瘤病（NF1-like syndrome，NFLS）以及毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合征（capillary malformation arteriovenous malformation syndrome，CM-AVM）。 RAS 通路病的臨床表現具有許多共同特征，包括特殊面容、認知障礙、腫瘤易感和身材矮小等。 上述綜合征中腦積水或由遺傳缺陷直接所致，或繼發于綜合征中的其他畸形。 盡管上述綜合征均由RAS／MAPK 信號通路的功能障礙所致，但各綜合征中腦積水的發病機制各異，對應的治療方法也不同。

（一）努南綜合征（Noonan syndrome，NS）

努南綜合征由Jacqueline 于1968 年首次報道，為常染色體顯性遺傳病，與RAS／MAPK 信號通路中8 個基因（在線人類孟德爾遺傳數據庫OMIM 編號均為163950）的突變有關，分別為PTPN11、SOS1、KRAS、NRAS、RAF1、BRAF、SHOC2 和CBL［3］。 以上突變基因通過共同的致病機制引起腦積水，其中50%以上的努南綜合征是由基因PTPN11 的錯義、功能獲得性突變所致［3］。 臨床特點包括特殊面容、身材矮小、運動及智力發育遲緩，血液、神經、骨骼等多系統異常以及腫瘤易感性。 神經系統癥狀包括腦積水、顱縫早閉、脊柱側彎、隱性脊柱裂、智力缺陷、認知障礙、社交困難等。

Zheng［3］最新研究解釋了努南綜合征患者腦積水的發病機制，在努南綜合征小鼠腦積水模型中，由于編碼SHP2 蛋白的PTPN11 基因突變，電鏡下觀察到腦室內室管膜細胞減少和室管膜細胞纖毛結構錯亂，阻礙腦脊液流通而引起腦積水，動物尸檢結果也證實腦室出現不同程度的擴張；但腦脊液循環通路未出現梗阻、產生腦脊液的脈絡叢結構亦未見異常；考慮到SHP2 蛋白突變后其催化活性增加，繼而促進腦積水的發展，故推測，抑制SHP2 蛋白活性可成為阻斷努南綜合征患者腦積水進展的治療靶點。 另一個重要機制是，努南綜合征患者常并發Arnold-Chiari 畸形，引起梗阻性腦積水。 迄今為止，文獻已報道8 例［4］。

努南綜合征患者PTPN11 基因發生突變引起的腦積水稱為交通性腦積水，腦室腹腔分流術為首選治療方案。 對于努南綜合征同時并發Arnold-Chiari畸形的患者，顱后窩骨性減壓術緩解腦積水效果明確［4］。

（二）Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）

Ⅰ型神經纖維瘤病（OMIM 162200）是一種常染色體顯性遺傳病，又稱馮·雷克林豪森病（Von Recklinghausen），由腫瘤抑制基因NF1 突變導致，NF1 基因定位于染色體17q11．2。 作為基因NF1 編碼的產物，神經纖維蛋白在RAS／MAPK 信號通路中對RAS 原癌基因起負向調控作用。 此病累及多個系統，包括皮膚、骨骼、眼、消化系統、神經系統等，呈多發性、漸進性損害；臨床表現主要為皮膚呈牛奶咖啡斑、皮膚多發結節、虹膜Lisch 結節、腋窩及腹股溝雀斑等，還可伴發消化系統腫瘤。 神經系統表現為腦積水、癲癇、頭痛、錯構瘤、膠質瘤、星形細胞瘤、脊髓神經纖維瘤等，其中腦積水絕大多數為梗阻性腦積水［5］。

Ⅰ型神經纖維瘤病合并腦積水的患者并不少見，腦積水可見于約13%的Ⅰ型神經纖維瘤病患者，其病因分為兩大類：腫瘤因素和非腫瘤因素，后者主要包括延髓上部粘連、導水管內膜等，主要由顱內錯構瘤的局部壓迫所致，錯構瘤常見部位為導水管周圍（即頂蓋部、小腦和腦橋被蓋部），幾乎所有Ⅰ型神經纖維瘤病合并腦積水患者可見頂蓋部的錯構瘤；次要原因為腦干膠質瘤、延髓上部粘連、導水管內膜等［5］。 上述原因引起導水管狹窄閉塞，從而導致梗阻性腦積水。 影像學檢查首選頭顱MRI，若檢查結果提示腦室擴大、腦積水明顯，應特別關注導水管頂蓋部區域，其次是腦干部、小腦及四腦室部。 腦積水的治療首選腦室鏡三腦室底造瘺術（ETV 術），Roth［6］研究結果提示在大多數Ⅰ型神經纖維瘤病合并腦積水的患者中，ETV 為此類患者腦積水安全有效的治療方法，成功率為76%（平均隨訪時間59．4 個月），但在視路膠質瘤致Monro孔閉塞、三腦室底處解剖結構變異或三腦室明顯扭曲變形的患者中，ETV 并不適用；Roth［5］的另一項研究結果進一步提示Ⅰ型神經纖維瘤病患者中，由于引起腦積水的原因多種多樣，故腦積水的處理應綜合考慮腫瘤切除、腫瘤化療、腦積水處理等多種手段；建議梗阻部位在導水管及以上的腦積水在不合并三腦室底部畸形的情況下，優先考慮行ETV術，造瘺口處可安置支架，以防后期造瘺口閉塞導致的手術失敗；Ⅰ型神經纖維瘤病患者的視路膠質瘤常導致Monro 孔閉塞，引起雙側側腦室擴張的腦積水，一種處理方法是直接切除腫瘤，另一種方法是行腦室腹腔分流術的同時，行側腦室膈膜開窗術，隨后輔以腫瘤化療。

二、生長因子病（growth factor disorders）

生長因子是指一類通過與特異的、高親和的細胞膜受體結合，調節細胞生長與其他細胞功能等多效應的多肽類物質，由多種細胞分泌，作用于特定的靶細胞、調節細胞分裂、基質合成與組織分化。生長因子包括多種，如血小板類生長因子、表皮生長因子、轉化生長因子、成纖維細胞生長因子、類胰島素生長因子、神經生長因子、白細胞介素類生長因子、紅細胞生長素、集落刺激因子等。 其中基因突變引起相關生長因子功能異常所致的綜合征中，腦積水癥狀明顯的疾病包括由基因FGFR2（OMIM 101200）突變引起的Apert 綜合征，由基因FGFR3（OMIM 100800）突變引起的軟骨發育不全，由基因SKI（OMIM 182212）突變引起的Shprintzen-Goldberg綜合征，由基因TGFBR1（OMIM 609192）突變引起的Loeys-Dietz 綜合征［7］。

（一）Apert 綜合征

亦稱“尖頭并指（趾）畸形”，是一種由成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）基因突變引起的罕見的先天性畸形，遵循常染色體顯性遺傳規律，主要表現為顱縫早閉、面中部發育不良、腦積水、突眼和手足并指（趾）畸形、智力遲緩等。 成纖維細胞生長因子具有促成纖維細胞分裂、血管生成、胚胎發育、調控細胞增生、分化及凋亡等作用，與成纖維細胞生長因子受體2 結合后參與骨縫形成、肢芽發育等過程，當此正常過程受阻后則相應表現為顱縫早閉、并指（趾）畸形等［7］。

約60%的Apert 綜合征患者可出現腦室擴大，其中多數為非進展性腦積水，少數腦積水出現進展，需要手術治療［7］。 腦室擴大的原因包括胼胝體發育不良、導水管狹窄、顱底頸靜脈孔狹窄等，目前主流的觀點認為，顱底頸靜脈孔狹窄可通過增加頸靜脈壓力阻礙腦脊液回流，使腦脊液壓力升高，形成腦室擴大、蛛網膜下腔擴張的狀態，在顱縫和囟門未閉合之前，隨著年齡增長顱內外靜脈側支循環（如導靜脈）的建立，腦積水處于代償狀態，頭圍增大但腦室擴大不再進展［7］。 腦室擴大狀態普遍在患者5 歲以后變得相對不明顯，提示顱腦發育及側支循環建立后形成的代償在此過程中發揮重要作用。 少數Apert 綜合征患者腦積水呈進展狀態［7］，顱縫早閉（尤其是冠狀縫）是此病的主要特征，當顱內壓的升高不能通過顱縫增寬得到代償時，則腦積水癥狀明顯；也有患者在接受顱面整形術后（如顱骨成形術），代償狀態的腦積水開始進展，原因暫不明確，常需要手術治療。 手術方式首選腦室腹腔分流術［7］。

（二）軟骨發育不全（achondroplasia，ACH）

ACH 也稱胎兒型軟骨營養障礙、軟骨營養障礙性侏儒，是由FGFR3 基因突變引起的遵循常染色體顯性遺傳的先天性畸形綜合征，基因突變導致軟骨內骨化缺陷，主要影響長骨，是短肢侏儒癥的最常見形式。 臨床表現包括身材矮小、四肢短肢畸形、腦積水、前額突出、脊髓空洞癥、脊柱后凸等［8］。

軟骨發育不全患者中腦積水的發生率為15%～50%，而并發的腦積水需要處理干預者約占軟骨發育不全患者的5%，幾乎所有軟骨發育不全患者的腦室都存在一定程度的擴大［8］。 進展性腦積水多發生在嬰兒期，2 歲以后由于代償機制形成（如顱內外靜脈側枝循環的建立），使得軟骨發育不全患者腦室內腦脊液積聚處于代償狀態，而不表現出顱內壓增高的相應癥狀和體征［9］；軟骨發育不全患者的腦積水分為交通性腦積水和梗阻性腦積水，由于軟骨發育不全患者常伴有頸靜脈孔狹窄，而頸靜脈孔狹窄往往導致顱內靜脈竇壓力升高，影響腦脊液的吸收和循環，引起交通性腦積水，這是目前普遍被接受的致病機制，而軟骨發育不全的患者中，后顱窩容積狹小和枕骨大孔狹窄引起的基底池循環受阻、導水管狹窄和第四腦室出口（Luschka 孔和Magendie 孔）閉塞是導致梗阻性腦積水的重要原因；軟骨發育不全患者并發的腦積水是一個進展性的病變，若發現患者頭圍進行性增大并逐步出現頭皮靜脈曲張等顱內壓增高的癥狀及體征，或頭顱CT 或者MRI 檢查側腦室逐漸增大，均提示患者處于腦積水的進展階段，建議積極手術干預；若患者年齡較大（ ＞2 歲），腦積水基本定形，后續進展不明顯，已過最佳手術時期，這種情況下手術存在一定爭議，普遍的觀點認為雖然軟骨發育不全患者的智力是不受突變基因影響的，但長期腦積水可影響患者認知功能的發育，從而導致智力發育異常［8］。 為減輕顱內高壓對腦實質的進一步壓迫及對腦功能發育的后續影響，仍建議手術治療。 臨床常用的手術方法是腦室腹腔轉流術（V-P 轉流術）和（或）枕骨大孔減壓術，而神經內鏡三腦室造瘺術、頸靜脈孔擴大減壓術及繞過頸靜脈孔的血管搭橋術雖有報道，但臨床應用較少，其中V-P 轉流術是最可靠的方式［8］。

三、溶酶體貯積癥（lysosomal storage disorders，LSD）

溶酶體貯積癥是一組遺傳代謝性疾病，是指基因突變致溶酶體中60 余種酸性水解酶缺陷導致機體中相應的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，繼而引起細胞組織器官功能障礙。 目前已知的溶酶體貯積癥超過50 多種，發病機制尚未完全闡明，臨床表現多種多樣，診斷的金標準為酶活性檢測，基因檢測有助于產前診斷。

粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）是一組溶酶體貯積病，是指溶酶體水解酶缺陷，造成酸性黏多糖（葡糖氨基聚糖）降解受阻并在體內積聚而引起一系列臨床癥狀，主要包括身材矮小、特殊面容、腦積水、骨骼系統異常、關節活動受限、智力發育進行性遲緩、視力障礙、臍疝和腹股溝疝等。 臨床可分為MPSⅠ、MPSⅡ、MPS Ⅲ、MPS Ⅳ、MPS Ⅴ、MPS Ⅶ、MPS Ⅸ7 個類型。 其中伴隨腦積水的為MPSⅠ（OMIM 607016）、MPS Ⅱ（OMIM 309900）、MPS Ⅲ（OMIM 252900）、MPS Ⅳ（OMIM 253200），除MPSⅡ為X 染色體隱性遺傳外，其余3 種均為常染色體隱性遺傳［10］。目前已經發現2 個MPS 伴發腦積水的致病基因：ARSB（OMIM 253200）和GBA（OMIM 231005）。

腦積水在粘多糖貯積癥患者中較常見，臨床上腦積水在MPS Ⅰ、MPS Ⅱ中更多見，且癥狀更明顯［10］。粘多糖貯積癥患者的腦積水進展緩慢，罕見顱內壓急性升高，因此基本不會出現典型的急性顱高壓癥狀體征（如嘔吐、頭痛、視乳頭水腫和失明等），相對更常見的是頭圍增大、囟門張力增高、發育遲緩、智力障礙等慢性腦積水的癥狀及體征［10］。 粘多糖貯積癥患者腦積水的發病機制與過多未降解的葡萄糖氨基聚糖有關，該物質可漸進性貯積在大腦細胞、蛛網膜顆粒、蛛網膜下腔、硬腦膜及骨質成分上，引起蛛網膜顆粒處腦積水的吸收障礙、顱底骨畸形狹窄（可見頸靜脈孔狹窄）和硬腦膜增厚，后者可致硬腦膜靜脈竇壓力升高及靜脈出顱受阻，最終導致交通性腦積水；四腦室出口Magendie 孔和Luschka 孔的堵塞導致的梗阻性腦積水相對少見［10］。頭顱CT 或MRI 檢查可顯示擴張的腦室（全腦室擴張、尤以側腦室為甚）和靜脈竇、顱底畸形狹窄、腦皮質萎縮（非對稱、前頂區更明顯）。 治療首選腦室腹腔分流術，因為粘多糖貯積癥患者大多數為交通性腦積水，個別為梗阻性腦積水；粘多糖貯積癥患者的腦積水進展緩慢，手術僅能改善患者生活質量，而不能逆轉疾病的進展［10］。 目前國際上沒有關于手術時機的統一標準，Aliabadi［11］建議腦室腹腔分流術應在行干細胞移植前完成，可提高手術成功率，GAGs 作為大分子可在術后堵塞分流管道，增加分流失敗的風險；同時GAGs 貯積在大腦血管會導致其脆性增加及結構異常，增加術后出血風險，術后應密切觀察并加強隨訪。

四、磷脂酰肌醇3-蛋白激酶

PI3K-AKT-mTOR 信號通路調控著許多重要的細胞生物學過程，包括蛋白合成、細胞的生長、轉移、凋亡、代謝、細胞周期的調控以及血管生成等。PI3K-AKT-mTOR 信號通路在大腦生長發育過程中發揮重要作用，此信號通路的異常是導致大腦出現過度生長的病因，如巨腦-多小腦回-多指-腦積水綜合征（MPPH 綜合征）和巨腦-毛細血管畸形綜合征（MACP 綜合征），同時也與卵巢癌、乳腺癌、尿路上皮癌等腫瘤密切相關。

MPPH 綜合征分為MPPH1（OMIM 603387）、MPPH2（OMIM 615937）、MPPH3（OMIM 615938）三種類型［12］。 MPPH 綜合征是一種由AKT3（最常見OMIM 615937）、CCND2（615938）、PIK3R2（603387）三個基因突變導致的腦部發育性疾病，呈常染色體顯性遺傳，其特點是巨腦畸形（大腦過度生長）、大腦皮質畸形、多小腦回畸形等。 臨床表現主要為巨腦畸形、腦積水、多指、肌張力低下、癲癇、智力低下及運動障礙等。 患者頭圍在出生時高出同齡兒童0～6 個標準差，隨著大腦生長發育，頭圍增長迅速，可高出同齡兒童3 ～10 個標準差［12］。 幾乎所有MPPH 綜合征患者均出現不同程度的腦室擴大，近50%的患者表現為明顯的腦積水癥狀［12］。 頭顱影像特征為腦室擴大（尤其是側腦室的非對稱性擴大）；皮質多小腦回畸形，小腦增生導致后顱窩擁擠和小腦扁桃體異位（Chiari 畸形），胼胝體增厚。 腦積水應予以早期治療，因為后顱窩小腦增生導致的小腦扁桃體下疝會因顱內壓的增加而加重，進一步加重對低位腦干或脊髓的壓迫，因此對于存在小腦扁桃體異位的患者，脊髓全長MRI 有助于評估腦干脊髓的壓迫情況，同時可排除并發的脊髓空洞。Mirzaa［12］報道的42 例中（其中MPPH 綜合征19 例、MACP 綜合征21 例、重疊患者2 例），34 例（其中MPPH 綜合征17 例、MACP 綜合征15 例、重疊患者2 例）存在明顯腦室擴大，其中17 例（其中MPPH 綜合征6 例、MACP 綜合征11 例）存在顯著腦積水，均行腦室腹腔分流術，患者平均手術年齡為9．7 個月，術后隨訪見癥狀明顯改善，但仍殘留輕中度腦室擴大，同時分流術后仍可見腦組織的快速增生。

MCAP 綜合征（OMIM 602501）由PIK3CA 基因突變所致，與MPPH 綜合征在發病機制和臨床表現上有很多相似之處，主要特點是巨腦畸形、腦室擴大或腦積水、毛細血管畸形（血管瘤、血管環等）、過度或非對稱生長（大腦生長速度快于軀體）、肌張力減低、面部畸形、結締組織發育不良（皮膚松弛、關節活動度增加）等。 MCAP 綜合征存在毛細血管畸形，這是其區別于MPPH 綜合征的主要特點，其腦積水特點及處理方法與MPPH 一致［12］。

五、纖毛病（ciliopathies）

纖毛是由基體頂端延伸而出的、突出于細胞表面的毛發狀細胞器，具有運動和（或）信號傳導功能，調控機體的生殖、發育與感知。 基因突變引起纖毛結構或功能缺陷可導致多種人類遺傳病，目前將這些疾病或綜合征統稱為纖毛病。 1998 年以來，越來越多的研究證明了纖毛結構、功能異常與腦積水有關。 室管膜纖毛內襯于腦室，纖毛的緩慢擺動促使腦脊液定向流動，同時參與腦積水的生成，穩定連續的腦脊液流動是大腦在發育過程中保持導水管開放的重要條件，而腦脊液流動異常則導致導水管狹窄閉塞引起腦積水。 目前已知約有20 種基因突變會導致纖毛結構和功能的異常，多種纖毛病可有腦積水表現。

（一）Meckel 綜合征（Meckel syndrome，MKS）

MKS 又名Meckel-Gruber 綜合征，是一種罕見的致死性常染色體隱性遺傳病，此綜合征中與腦積水相關的突變基因為MKS1 （OMIM 249000）、TMEM67（OMIM 607361）。 研究顯示，大部分病例（90．2%）在孕11 ～36 周可通過超聲明確診斷，其中約2／3 被終止妊娠，而出生后的患者也多數在生后幾小時或數天內死亡，死亡原因多為肺發育不良和腎衰竭，目前記錄到的最長存活時間為28 周［13］。主要表現為經典的三聯征，即中樞神經系統畸形（腦積水和枕部腦膨出最常見）、多囊腎和多指。

腦積水為Meckel 綜合征中樞神經系統重要表現，多發現于妊娠晚期，純合子患者腦積水表現明顯較雜合子嚴重，提示Meckel 綜合征患者腦積水為劑量依賴型［14］；Meckel 綜合征患者腦積水發病機制多樣，主要是由于基因突變后纖毛結構、功能異常引起腦積水；最新研究表明Meckel 綜合征患者的腦脊液中滲透壓升高，Cl-、K+、Na+濃度均高于血漿，由于滲透壓梯度的變化從而產生更多的腦脊液，脈絡叢上皮細胞表面的異常纖毛導致其分泌功能旺盛［14］；同時，Meckel 綜合征常可見顱內出血，這可能是導致交通性腦積水的原因之一；該病還可繼發于枕部腦膨出和Dandy-Walker 畸形等后顱窩病變。 大多數Meckel 綜合征患者在被終止妊娠時、生后幾小時或數天內死亡，其并發的腦積水處理方法少見報道。

（二）Joubert 綜合征（Joubert syndrome，JS）

JS 是一種少見的多基因常染色體隱性遺傳病，罕見為伴X 連鎖隱性遺傳，于1969 年首次被報道，以小腦蚓部缺如或發育不全為主要特征。 致病機制類似于Meckel 綜合征，且致病基因與Meckel 綜合征大部分重合，但臨床表現相對較輕，因此認為Meckel 綜合征是Joubert 綜合征的一種特殊類型。典型的Joubert 綜合征表現為三聯征（磁共振特征性的“磨牙征”、肌張力低下伴共濟失調、發育遲緩）。影像學結果可見患者均出現四腦室囊狀擴大和小腦蚓部發育不全，極易與Dandy-Walker 綜合征混淆，但Joubert 綜合征的Luschka 孔和Magendie 孔均為開放狀態，擴張的囊狀四腦室直接壓迫小腦蚓部，導致其缺血和發育不良，為Joubert 綜合征發病的可能機制之一［15］；其余影像學特征包括后顱窩容積擴大、天幕位置升高、小腦蚓部缺如或發育不全等；Joubert 綜合征多數表現為胎兒或新生兒腦積水，極少數為大齡患者腦積水，Fehrenbach［15］報道第一例大齡Joubert 綜合征患者短期內出現腦積水進展惡化，行腦室腹腔分流術以緩解癥狀。

六、神經管缺陷（neural tube defects，NTD）

神經管畸形（neural tube defects，NTD）是指囊胚期神經管閉合異常導致的神經管開放，在世界范圍內，其發病率僅次于先天性心臟病（約1／1 000），主要包括無腦、脊柱裂、腦脊髓膜膨出等表型。 NTD分為開放性和閉合性兩類。 引起NTD 的病因很多，如葉酸缺乏、肥胖、糖尿病、致畸藥丙戊酸、遺傳因素等，導致NTD 并發腦積水的基因包括：VANGL1、VANGL2、CCL2、FUZ［16］（OMIM 編碼均為182940）；開放性神經管缺陷基本都伴隨腦積水，高達80%ONTD 患者的腦積水需要手術治療，而閉合性神經管缺陷則很少有并發腦積水的報道。

開放性神經管缺陷患者在出生時一般不伴腦積水，而是在生后幾周至幾個月逐漸出現，其導致腦積水的機制主要是后顱窩發育不全引起的一系列解剖結構異常，最重要的是Chiari 畸形和中腦導水管狹窄，Chiari 畸形引起第四腦室出口閉塞，腦脊液流出受阻，可見腦干的垂直移位，導致腦脊液在小腦幕裂孔處流通不暢；后顱窩容積變小、天幕異常傾斜等因素綜合引起后顱窩壓力上升，直竇和乙狀竇等靜脈液體流出阻力上升，亦可導致腦積水［16］。 對于進展型腦積水，治療首選腦室腹腔分流術，此手術方法可明顯改善開放性神經管缺陷患者的預后。 值得注意的是，在開放性脊髓脊膜膨出修復后再進行腦室腹腔分流術，其分流并發癥發生率及失敗率明顯降低；對于非進展型腦積水，腦室大小處于正常范圍或輕度增大的患者可繼續觀察并定期隨訪［16，17］。 在Elgamal［18］報道的82 例開放性神經管缺陷患者中，71 例腦積水由Chiari 畸形引起，其中57 例因出現進展型腦積水接受了腦室腹腔分流術，隨訪顯示預后有所改善。 2017 年，由美國婦產科醫師學會聯合母胎醫學會共同發布了宮內胎兒手術治療脊髓脊膜膨出的指南，推薦采用手術治療胎兒脊髓脊膜膨出，證據支持胎兒手術可明顯改變胎兒不良結局、降低患者生后1 年的腦室腹腔分流率、死亡率及腦疝發生率［17］。 國內目前尚未見此類手術方式的報道。

七、先天性糖基化異常類疾病（dystroglycanopathies）

舊稱為先天性肌營養不良，遵循常染色體隱性遺傳規律，是由α-肌營養不良蛋白聚糖糖基化異常導致的一大類疾病，主要累及肌肉、中樞神經系統和眼睛，共同特點為肌張力低下、肌無力、癲癇、智力低下、血清肌酸激酶活性升高等。

Walker-Warburg 綜合征（Walker-Warburg syndrome，WWS）：是一種累及肌肉、大腦、眼睛的罕見常染色體隱性遺傳病，也是先天性肌營養不良中最嚴重的一種，患者常于1 歲內死亡［19］。 基因的突變可引起α-肌營養不良蛋白聚糖糖基化障礙，而后者的功能是保護和穩定肌纖維、引導神經細胞在早期發育過程中的遷移，表現為全身肌張力低下、肌無力、腦積水、無腦回畸形、腦膨出、癲癇、后顱窩畸形、眼球畸形、視網膜發育不良、白內障等［19］。

腦室系統擴大伴或不伴進行性腦積水在Walker-Warburg 綜合征患者中非常常見，因此腦積水可作為該病的診斷標準之一；腦積水可通過產前超聲檢查發現，通常非常嚴重，多種因素可致患者腦積水，包括中腦導水管狹窄、纖維組織堵塞蛛網膜顆粒及并發的Dandy-Walker 畸形；在并發顱后腦膨出的Walker-Warburg 綜合征患者中，腦室擴大程度減輕，提示后顱容積增大可緩沖部分顱內壓、并有利于腦脊液循環的流通；進行性腦積水約出現在68%的Walker-Warburg 綜合征患者中，這部分患者需要行腦室腹腔分流術［19］。

八、轉錄因子病（transcription factors disorders）

真核生物轉錄起始過程中，轉錄因子與RNA 聚合酶Ⅱ形成轉錄起始復合體，共同參與轉錄起始的過程，根據作用特點分為普遍轉錄因子和組織細胞特異性轉錄因子。 轉錄因子基因突變后引起的綜合征中，腦積水表現明顯的疾病包括：由基因NFIX（OMIM 164005）突變引起的Malan 綜合征、由基因TBX1（OMIM 188400）突變引起的DiGeorge 綜合征、由基因TBX15（OMIM 260660）突變引起的Cousin綜合征、由基因MAF（OMIM 601088）突變引起的Ayme-Gripp 綜合征［20］。

Malan 綜合征是由編碼核轉錄因子IX 的基因NFIX（OMIM 164005）突變引起，臨床特點為大頭畸形（腦積水、硬膜下積液、透明隔畸形等）、特殊面容、全身生長過快、脊柱側凸及先心病［20］。 最新研究揭示了突變基因引起腦積水的致病機制，在小鼠模型中，正常基因NFIX 對中樞神經系統部分結構（特別是腦室內的室管膜細胞）的形成及其正常功能的行使至關重要，同時為形成位于三腦室后部的腺體下連合器所必須，而其結構和功能的正常是保持導水管通暢的重要前提。 由此可見，NFIX 基因突變后導水管狹窄梗阻可引起梗阻性腦積水［21］。 此外，Malan 綜合征全身生長過快是由于基因NFIX 突變所致，在顱內則表現為神經元和神經膠質過度增生，可導致皮質增厚壓迫腦脊液循環通路（特別是導水管），同樣可引起梗阻性腦積水。 幾乎所有Malan 綜合征均會出現腦室擴張、腦積水及硬膜下積液，但很少有研究專門監測此類患者的顱內壓情況，Jae［22］進行的研究顯示，患者平均顱內壓為27．35 cmH2O。 一直以來，早期行腦室腹腔分流術被認為可降低顱內壓、減輕腦室擴張及硬膜下積液，從而緩解臨床癥狀，目前仍采用此標準處理方法［21］。

綜上所述，約40%的先天性腦積水為基因突變所致，其中絕大多數為綜合征型腦積水。 作為先天性腦積水的主要病因之一，基因方面的因素非常復雜，與腦積水相關的新基因還在不斷被發現的過程中，需要下一代基因測序技術和動物模型來不斷擴充；國際上目前的研究熱點集中在基因治療靶點的識別、新療法設計以及對各基因引起腦積水機制的進一步理解上。 展望未來，綜合征型腦積水患者的處理需要個性化，綜合考慮病因。 針對綜合征型腦積水的產前基因咨詢能在一定程度上預防基因缺陷患者的出生，同時基因療法可能會給這部分病人帶來希望。