動物脂肪組織相關調節轉錄因子SREBP-1c、PPARγ、LXRα和UCP1 的研究進展

鐘亮

[河南省洛陽市獸藥飼料(動物產品) 質量檢驗監測中心 471000]

1 固醇調節元件結合蛋白1（SREBP1）

固醇調節元件結合蛋白1（Sterol regulatory element binding protein-1,SREBP1）是一種DNA 結合蛋白，是哺乳動物體內重要的和轉錄因子之一，調節細胞膜中的膽固醇濃度，使之能保持動態平衡，通過調節反饋系統主要參與調控內源膽固醇、脂肪酸與磷脂、甘油三酯的生物合成及代謝[1]。固醇調節元件結合蛋白1 可以促進動物體內脂肪酸的從頭合成，從而可以通過調控固醇調節元件結合蛋白1 調控反芻動物體內有益脂肪酸的成分及含量。脂肪細胞分化是一個由分化轉錄因子調控的復雜過程。以激素刺激激活C/EBPα 和PPARγ 的表達，被激活的C/EBPα 和PPARγ 反過來再激活和調節更多基因，最終影響脂肪細胞的分化[2]。

有研究表明，敲除SREBP-1c 基因的小鼠，其與脂肪生成的相關基因乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）、硬脂酰輔酶A 去飽和酶（SCD）基因的mRNA 表達水平都有一定程度的降低。提示SREBP-1c 在機體脂肪合成這一復雜機制中存在與其他基因的相互作用。研究證實，SREBP-1c 的調控主要發生在轉錄水平，在轉SREBP-1c 基因小鼠體內，其腎臟皮質細胞有明顯的TG 沉積，并且能檢測到SREBP-1c 基因的mRNA 的表達，暗示SREBP-1c 可能間接參與脂肪的生物合成和代謝[3]。對嚙齒類動物研究表明，日糧營養水平的變化調控肝臟組織、白色脂肪組織及骨骼肌中SREBP-1c 的表達。在降低能量攝入期間，SREBP-1c 的表達被抑制；但當動物飼喂高碳水化合物日糧時，SREBP-1c 表達顯著增加。研究結果顯示，在培養牛胎兒骨骼肌成纖維細胞時，SREBP-1c 基因的過量表達可以增加成纖維細胞內脂肪的合成，證實了哺乳動物細胞內脂肪的代謝與SREBP-1c 基因的表達直接相關[4]。

2 過氧化物酶體增殖物激活受體PPARγ

過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）是一種由配體激活的核轉錄因子，屬于Ⅱ型核受體超家族成員，其中的亞型之一PPARγ 主要在哺乳動物脂肪和乳腺組織中表達，在白色脂肪組織中高度表達，是脂肪細胞特異性分化轉錄因子[1]。具有脂肪細胞專一性，在大多數脂肪細胞特異基因表達之前被誘導。主要控制脂肪的存儲和釋放，調節機體能量平衡和胰島素抵抗，促進脂肪細胞基因的表達，在脂肪細胞分化早期過程中起到重要的正向調節作用。

過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARs）家族，是一類由配體激活的核轉錄因子。主要參與脂肪細胞分化，調控脂類和糖的代謝等多種過程。研究表明，它與心血管疾病、糖尿病、肥胖和某些腫瘤細胞的生長有密切關系。PPARs 家族有PPARα、PPARβ、PPARγ3 種亞型，其配體為過氧化物體增殖劑、游離脂肪酸等[5]。其中PPARγ 的天然配體來源于植物和機體代謝產物。PPARα、PPARβ、PPARγ 這3 中亞型分布在動物體內的不同器官中，其功能也不盡一致。PPARγ 有可以分為γ1 和γ2 兩種亞型，主要存在于脂肪組織和免疫系統，PPARγ與脂肪代謝關系密切，PPARγ2 主要表達脂肪組織中，它是脂肪細胞分化的關鍵因子。PPARγ 被激活后，細胞會表現出形態學變化（如脂肪細胞體積變大）、脂肪積累及獲得胰島素敏感性等。研究表明，在促進脂肪細胞分化方面，PPARγ 既是必需的也是充分的[5]。研究發現，PPARγ 與肌肉組織LPL 的表達密切相關，提示PPARγ 參與肌肉組織的脂肪酸代謝，可以通過促進生脂基因的轉錄達到促進脂肪細胞生脂的目的[5]。

前人研究發現，畜禽肌內脂肪含量的主要影響基因包括心臟型脂肪酸結合蛋白和過氧化物酶體增殖物激活受體，豬肌內脂肪含量也受到PPARγ 基因多態性的影響，且影響作用顯著。對約克夏、杜洛克、長白、漢普夏豬的研究發現，其日增重、肌肉嫩度簡介受到PPARγ 的影響。通過對湖羊肌肉組織的RT-q-PCR 研究發現，隨月齡增長，雖然湖羊肌肉組織各部位PPARγ 表達量不同，但都有先上升或下降的共同點，在脂肪組織發育早期對肌內脂肪含量產生影響，促進脂肪細胞的分化。

3 肝臟X 受體LXRα

肝臟X 受體（LXR）是核受體超家族的主要成員之一，與代謝、免疫等眾多生理過程密不可分，LXR 是由含氧固醇激活的核激素受體，在肝臟中高度表達。被激活后可以提高奶牛的乳脂率，并可以降低組織炎癥反應，是多種疾病防治的潛在靶點。

LXRα 能誘導肝臟中SREBP-1c 及生脂基因的表達。試驗表明，敲除LXRα 的動物，檢測SREBP-1c、FAS、ACC 和SCD-1 的表達可以發現，這幾個基因的表達量下降，可以看出，LXRα 能直接或間接的誘導FAS、ACC 的表達。另有研究發現，敲除小鼠的SREBP-1c 基因后，小鼠以LXRα 激動劑處理，其生脂基因的表達未發生明顯變化，這表明LXRα 誘導生脂基因的表達過程需要SREBP-1c。

在肝臟組織中，LXR 可以通過上調葡糖轉運蛋白4 阻礙肌肉組織和脂肪組織中葡萄糖的生成，還可以抑制糖代謝。胰島素分泌不足和胰島素抵抗是2 型糖尿病的主要病因，另有研究表明，胰島素可以通過激活LXR 促進其分泌，內源性LXR 被激活可以降低血糖濃度，從而改善2 型糖尿病的癥狀。激活的LXR 可以通過調節LPL 基因的表達量調節細胞的膽固醇代謝，并且與硬脂酰輔酶A 去飽和酶作用，上調SCD，使飽和脂肪酸去飽和轉變為不飽和脂肪酸，從而可以使有益脂肪酸在動物機體內累計。還有研究表明，LXRα 基因的表達也可以由PPARγ誘導。LXR 是被認知的機體脂質合成的調控代謝因子，前人研究表明，LXR 激動劑可以促進乳腺上皮細胞ABCG1 表達，能促進奶牛體內脂肪酸的從頭合成，激活LXR 進而提高奶牛乳脂率和牛奶品質的具體代謝機制是提高奶牛動物性產品的一個研究方向。試驗發現，激活LXRα 能明顯抑制奶牛和小鼠乳腺上皮細胞釋放的炎癥因子，降低乳腺炎癥的癥狀并起到保護作用。

4 解偶聯蛋白UCP1

解偶聯蛋白（Uncoupling protein,UCPs）是線粒體內膜上具有跨膜轉運作用的載體蛋白，能調節動物體的能量代謝、脂肪沉積和脂肪酸氧化，是近年來哺乳動物的研究熱點之一。主要在棕色脂肪組織中表達，但其表達也存在部位差異。解偶聯蛋白家族中的解偶聯蛋白1（UCP1）主要分布在哺乳動物的棕色脂肪組織中，與動物體棕色脂肪、白色脂肪的儲存分布重要相關。棕色脂肪組織（Brown adiposetissue,BAT）存在于所有哺乳動物中，并且在幼小哺乳動物體中的含量要高于成年哺乳動物，棕色脂肪組織是調控哺乳動物體非戰栗性產熱（Nonshvering thermogenesis,NST）的主要來源。UCP1 主要在棕色脂肪組織中表達，最近研究發現，UCP1 也在白色脂肪組織中少量表達；而UCP2 幾乎在所有組織中均有表達；UCP3 主要在骨骼肌中表達；UCP4 和UCP5 主要在腦組織中表達。由于UCPs 家族在各組織中的表達存在差異，暗示其在不如動物體各組織中的功能也不盡相同。

有研究表明，動物肌內脂肪含量與UCP 基因的表達有一定相關性。在西門塔爾牛的肌肉組織、脂肪組織和內臟組織中，UCP 基因均有一定表達，但UCP1 在背最長肌中的表達量高于其他組織并高于UCP2 和UCP3 的表達量。這可能是因為UCP1 主要與產熱、維持動物體溫有關，而UCP2 和UCP3 則參與了機體脂肪代謝等生理功能。研究發現，UCP1 對綿陽后腿和腰部的瘦肉比例有一定影響，并對雞的胴體重、日產蛋比例及牛的熱胴體重、背脂肪厚度產生影響。此類研究結果表明，UCP1 基因在動物生產性能方面也有一定的影響作用。

5 小結

動物體的脂肪合成與代謝是近年來的研究熱點，脂肪合成主要在肝臟組織和脂肪組織中進行，通過一系列相關基因的表達調控和轉錄因子的生物功能，最終代謝成為動物性產物。研究分析這些合成和代謝機制能明確在脂肪合成代謝過程中，中間產物的去向和代謝終產物所需要的底物來源，進而為人們有意向的調控脂肪存儲部位提供理論性依據，為實現通過營養調控生產功能性動物產品具有重要意義。