神經再生機制的研究進展

王立彬

(包頭醫學院第一附屬醫院神經外科,內蒙古 包頭 014010)

神經損傷后再生，包括中樞神經和外周神經再生，是神經科學領域研究和治療神經系統疾病的熱點，然而神經再生的發生機理復雜，影響因素多樣，很難從一個或者一種理論來解釋和描述神經再生機制。本文通過總結近些年神經再生相關的研究進展，并從一些關鍵分子和信號通路角度分析神經再生的可能原因，為今后的實驗研究闡明神經再生的詳細機制提供一些理論基礎。

1 神經的再生概述

神經再生主要是指神經突起，特別是軸突的再生。包括受損傷的神經元軸突生長，并與變性前的靶組織重新建立連接形成突觸結構，恢復生理功能。其過程為損傷后未導致神經元胞體完全變性，通過近側端形成生長錐，多條新芽沿著殘留的神經管膜生長直至與原靶組織恢復突觸聯系。一般認為在新生兒出生前神經細胞從外胚層逐漸遷徙到腦組織的特定未成熟部位，通過分裂再生以及分化成為成熟的神經細胞，一旦損傷后無法再生。那么傳統意義上的神經再生指的是周圍神經軸突的再生。但動物實驗研究也表明腦皮層的神經細胞也可以通過神經干細胞再生[1]。

2 功能細胞在神經再生中的作用

2.1神經再生中Schwann細胞的作用機制研究 施萬細胞是為周圍神經軸突提供髓鞘化的細胞，為軸突的生長延長和提供微環境起重要的作用 。胡凱耀團隊[2]總結發現周圍神經損傷后成熟的施萬細胞開始去分化，向Schwann前體細胞階段分化，其最明顯的生物學特征就是高度可塑性，同巨噬細胞共同清理損傷后的細胞碎片，并能重返細胞周期，活躍增值，在細胞基膜下形成Bungner帶，并分泌大量的神經再生所需的生長因子，從而為軸索損傷后再生提供理化的微環境。具體機制可能為以ERK/MAPK途徑調控施萬細胞的可塑性和髓鞘再生。現在研究明確的是：第一，神經調節蛋白1在該細胞發育和髓鞘形成過程中起重要作用，主要在兩方面，軸突源性Neuregulin-1參與神經嵴譜系定向分化和刺激施萬細胞增值的絲裂原；第二，內皮素對SCPs(Schwann前體細胞)起調節作用，使其向施萬細胞的轉化；第三，通過Notch信號通路使神經嵴細胞向神經膠質細胞的分化發育。此外，cAMP/PKA、P38/MAPK等都參與了Schwann的去分化調控，從而為周圍神經損傷后軸索的再生提供微環境條件，促進神經再生[3]。

2.2巨噬細胞可能在心肌梗死后交感神經再生中起重要作用 當巨噬細胞圍繞在神經損傷的周圍時，立即釋放細胞因子和神經營養因子，其能夠存進交感神經軸突再生，閆素華教授研究團隊殷潔博士發現[4]這可能與Notch信號通路的調控早期交感神經的重構有關。其應用Notch抑制劑DAPT抑制NICD和下游Hes1的上調，可以早期對巨噬細胞向M1型轉化起到抑制作用，從而緩解交感神經在心肌梗死后的重構。另一方面證明巨噬細胞在神經重構和再生中起到一定的作用，而此作用可能通過神經營養因子和分泌的細胞因子對Notch通路起作用。

3 關鍵分子在神經再生中的作用

3.1分泌型磷蛋白1(SPP1)能夠促進Schwann細胞的增值抑制其凋亡 我們知道施萬細胞的分化發育和增值在周圍神經損傷后再生中起非常重要的作用，其活躍度直接影響著神經軸突能否再生延長。崔樹森教授團隊研究發現SPP1能夠促進施萬細胞增值抑制其凋亡，其機制可能SPP1通過胞膜的CD44和ανβ活化PKCα等信號促進施萬細胞增殖抑制其凋亡，具體通過PKCα-ERK通路增殖，還可以通過PKCα-Bcl2/Bax-cleaved Caspase-3/Caspase-3抑制凋亡[5-6]。

3.2TNC(tenascin-C)在周圍神經損傷后再生過程中的核心調控地位 顧曉松于彬教授團隊的張占虎博士[7]通過研究大鼠坐骨神經損傷模型發現坐骨神經損傷的近側端會在4天后持續高水平表達TNC，而且利用免疫熒光技術發現成纖維細胞在此高表達了TNC，并進一步證實成纖維細胞在施萬細胞的遷移增殖中通過TNC發揮重要作用。

3.3CNTF(睫狀神經營養因子)、Slit2對神經損傷修復有顯著作用 謝立信教授團隊中的田樂博士[8]通過制造糖尿病小鼠模型發現CNTF和Slit2(神經軸突導向因子)對角膜及神經損傷具有修復作用，人為給模型小鼠增加CNTF含量，之后研究發現其能夠促進角膜干細胞活化，Slit2可以顯著的有利于三叉神經節細胞的軸突生長，可能是通過Akt和STAT3通路；Slit2通過EGFR、ERK、β-catenin信號通路的作用發揮作用。因此，CNTF和Slit2有神經保護作用和修復作用，其可能具有促進小鼠神經叢密度的增加和三叉神經節細胞軸突的生長的作用。

4 信號通路與神經再生的關系

4.1耳蝸神經的施萬細胞經Wnt信號通路配體(Wnt1)調控神經干細胞向神經元的分化 何亞博士[9]等利用動物模型的耳蝸損傷，通過免疫熒光方法和PCR技術發現Wnt1在神經元分化中起重要作用，其共培養的施萬細胞和神經干細胞中分化為MAP2(+)的神經元數量明顯增多，并且又能通過通道抑制劑DKK1抑制，從而證明施萬細胞非常有可能通過Wnt1配體來影響神經元的分化。這項研究證明：第一，Wnt信號通路在神經干細胞向神經元的分化調控中起重要作用；第二，在神經再生中施萬細胞可能參與了再生微環境的構建。

4.2瞬時感受器電位香草素受體亞家族IV(TRPV4)在成年海馬齒狀回神經再生中起重要作用 TRPV4通過ERK和p38MAPK信號通路促進成年海馬齒狀回神經干細胞的增殖，期間可能涉及到CDK2、CDK6和cyclin E1、cyclinA2等蛋白的表達來提高Rb的磷酸化水平，加速細胞周期增殖。另外，TRPV4對成年小鼠海馬齒狀回新生神經元突起的生長起抑制作用，可能通過激活AMPK下調Akt信號通路實現，說明TRPK4不僅調控神經元的增殖，還能影響其成熟分化[10]。

5 展望

神經再生過程及機制錯綜復雜，涉及多個過程及分子機制、調節機制以及信號通路，每個過程都有分子蛋白等的參與，既往認為神經再生只發生在周圍神經的軸突范圍，中樞神經及軸突損傷、周圍神經元的損傷不能夠再生，但通過近年的研究發現中樞神經的再生已不是不可能，如TRPV4在成年海馬齒狀回神經再生中的作用。相信未來通過對神經再生的分子的、信號通路的、微環境影響因子的研究以及在神經損傷修復中具有優勢的動物的研究中一定能夠有所突破造福人類。