β-淀粉樣蛋白與腦血管疾病的相關性

劉貝貝,曹文慧,吳艷艷,張鑫淼,鄺笑笑,康婷婷,鞠 琦,韋東瑤,祝傳禛,楊印東

(1.牡丹江醫學院，黑龍江 牡丹江 157000；2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院神經內科)

β-淀粉樣蛋白( β-amyloid protein，Aβ) 是跨膜糖蛋白β-淀粉樣前體蛋白(β-Amyloid precurrsor protein,β-APP)水解的不可溶的、具有毒性的片段[1-2]。體內Aβ的生成和清除在內環境穩態下基本保持相對平衡，但當這種動態平衡被打破時，Aβ會在體內累積，從而引發一系列神經毒性作用[3]。目前研究證實在腦血管病患者的血清中Aβ也發生了異常變化，考慮其可能參與到腦血管疾病的相關病理機制中。

1 Aβ的來源及清除途徑

Aβ是β-APP水解形成的一條氨基酸多肽鏈，最常見的是Aβ40、Aβ42兩種形式[4]。β-APP水解包括非淀粉樣途徑(α途徑)和淀粉樣途徑(β途徑)，在β途徑中，β-APP會生成不可溶的、具有毒性的片段即Aβ[5]。Aβ可由機體的多種細胞產生并分泌到細胞外，在血液、腦脊液與腦間質液之間循環，在低氧等病理狀態下，Aβ單體生成增加，在體內可自發聚集，形成的寡聚體或多聚體可增強神經元的毒性作用[6]。

腦內對于Aβ的清除機制主要包括Aβ降解酶降解、細胞吞噬和血腦屏障(Blood-brain barrier，BBB)轉運出腦三種途徑，其中BBB對Aβ在腦內的積累發揮著關鍵作用。正常生理環境下，BBB在Aβ在血液和腦組織的分布中扮演了重要的角色。有研究指出BBB內外側存在LRP-1、P-gp、RAGE等多種受體或載體，它們分別介導Aβ在腦間質液和血液之間轉運通路[7]。

2 Aβ的神經毒性作用

2.1氧化應激 Whitehead[8]等人指出Aβ可以與補體、星形膠質細胞及小膠質細胞相互作用，促進腫瘤壞死因子-α，IL-1、IL-6，一氧化氮(NO)的釋放引起炎癥反應。大腦是一個含脂量高、細胞氧代謝能力強，但抗氧化能力弱的組織，故而容易受到氧化應激的影響。Kontush[9]等人在研究中表明Aβ的前15個氨基酸中包含一些金屬結合位點，Aβ可通過一系列還原結合反應形成羥自由基，同時從鄰近的脂類或蛋白中提取質子，生成脂質過氧化物和碳基化合物，而被氧化的脂質進一步攻擊正常細胞膜，產生更多的自由基，形成惡性循環，最終導致大量神經元缺失并損害腦功能[10-11]。

2.2細胞凋亡 細胞凋亡是指機體細胞的一種程序性死亡，但若細胞凋亡數量增加，也會引起相關疾病的發生，如心肌細胞的缺血-再灌注損傷、神經變性疾病。Terry[12]曾指出Aβ具有神經毒性作用，可通過清道夫受體、晚期葡萄糖終末產物受體的作用，參與神經元細胞凋亡的過程。在Loetscher[13]及Gervais[14]等人在研究中發現，在急性、興奮性、毒性或缺血性腦損傷后，Caspase-3(一種典型的促凋亡執行蛋白酶)可通過作用于體內海馬神經元中β-APP胞質尾部的位點，使β-APP發生裂解生成具有神經毒性的Aβ，Aβ成為細胞凋亡的一種信號，其大量聚集可加速細胞的凋亡。

2.3血管功能障礙 Aβ可以通過對多種神經遞質及血管壁細胞的調控，參與血管的收縮功能，導致腦血流量減少、灌注不足和缺血。薛壽儒[15]等人通過小鼠活體實驗表明Aβ可以通過內皮細胞和平滑肌細胞的長短期作用收縮外周微血管，當Aβ濃度升高后，會導致去甲腎上腺素或其他內源性收縮活性物質收縮血管作用增強，以及減少乙酰膽堿等血管舒張劑的釋放，從而增加大腦對缺血性損傷的敏感性，導致神經元缺血死亡[16-17]。此外，Aβ還參與薄壁組織以及血管中的淀粉樣蛋白沉積，進一步導致血管腔狹窄，影響血液流動[18]。

3 Aβ與腦血管疾病的關系

3.1Aβ與腦淀粉樣血管病的相互作用 腦淀粉樣血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)的特征是Aβ在腦膜和皮層血管中的沉積，Aβ在血管中沉積會損害血管壁，導致BBB的泄漏，血管阻塞或破裂，并導致出血和腦血流量減少，從而對血管完整性和認知功能產生負面影響[19]。有研究表明在80%以上的阿爾茲海默癥患者中可以觀察到Aβ在腦血管壁中的沉積[20]，是臨床上老年人反復多發腦葉出血性卒中[21]、缺血性卒中以及卒中后認知障礙[18]的主要原因。同時血清中Aβ的高水平與急性腦出血患者的不良功能預后明顯有關[22]。并有研究表明，腦脊液中的Aβ可以作為CAA病理學的臨床前生物標志物[23]。

3.2Aβ與腦卒中的相互作用 Aβ是對血管收縮具有較強的調節作用，血管收縮使腦血流減少，進一步導致腦組織缺血缺氧，而腦組織低氧狀態的同時又促進了Aβ形成。但在缺血性腦血管病的不同時期，患者血清中Aβ的含量卻又出現不同的變化。有實驗證實，在腦梗死患者的急性期，血清中的Aβ異常升高，且與患者的90天功能預后、NIHSS評分和梗死體積具有相關性，可能參與缺血后的損傷機制[24]。但又有實驗證實在腦組織缺血后的7天，血清中Aβ的含量卻出現顯著下降，對于腦缺血后不同時期Aβ水平的波動可能和神經炎性細胞如小膠質細胞和巨噬細胞的變化有關[25]。

3.3Aβ與腦小血管病的相互作用 腦小血管疾病(Cerebral small vessel disease，CSVD)在神經影像學中經常表現為腦白質高信號、腔隙性腦梗死和微出血，并且被認為是癡呆發展的最重要血管促成因素。有研究表明，血清Aβ的水平可用作為其早期生物標志物，Aβ的病理學與CSVD的發展和進展關系密切[26]。有幾種機制可能解釋血清Aβ水平與CSVD之間的關聯。首先，血清Aβ可能增強內皮依賴性血管收縮，導致腦組織灌注不足，繼而可能導致腦白質高信號和腔隙性腦梗死[27]。其次，腦組織血流灌注不足又會促進Aβ的過度產生并分泌到循環中[28]。第三，Aβ的相對過量產生可能會導致Aβ在小動脈介質中的積累增加，從而削弱血管壁作用并導致微出血的發生[29]。第四，CSVD可能因為血管周圍清除率受損而影響血漿淀粉樣蛋白水平，從而導致血管淀粉樣蛋白沉積和血清Aβ水平的升高[30]。

4 展望

在腦血管疾病中，無論大血管病變或是小血管病變，亦或是出血性或缺血性病變，均會出現Aβ水平的改變，這表明Aβ在腦血管疾病的發生發展中發揮了重要的作用。在過去很長一段時間中，PET Aβ成像和高強度磁共振成像用于早期Aβ沉積的檢測，同時較多研究試圖通過不同通路或途徑干預Aβ的產生、轉運、沉積與清除。

有研究表明應用程序二聚體調制器，可能是減少Aβ產生的可行方法[31]。也有人提出在CAA中Aβ的沉積來自腦脊液，因此可以在腦脊液層面進行Aβ轉運途徑的操縱[32]。而在Aβ沉積方面，Saito等[33]通過對Taxifolin處理過的CAA模型小鼠中Aβ的溶解度和寡聚化進行研究，發現Taxifolin可以抑制Aβ低聚物的形成。同時Austin[34]在內皮NO部分損失的臨床模型中發現Aβ40在微血管組織內更易形成積累，那么腦血管內皮和平滑肌細胞中NO信號傳導通路的激活有望在預防和治療CAA中提供新的治療方法。

另有研究表明可通過乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑以及相關免疫調節通路阻斷Aβ的積累，從而減少淀粉樣沉淀[35]。目前已有一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2a期臨床試驗指出，對老年癡呆患者進行Aβ的免疫接種，可能具有長期的功能益處[36]。Sutphen等[37]曾通過對志愿者進行多導睡眠監測和腰椎穿刺，發現慢波睡眠活動的時長與腦脊液中Aβ含量呈負相關。同時Ju等[38]也研究發現慢波活動中斷會急劇增加Aβ的水平。可見慢波睡眠活動時間的延長對于Aβ的清除可能扮演非常重要的角色。

那么是否可以通過相關通路的干預、改變慢波睡眠時長、免疫接種或者其他方式影響Aβ的循環，從而在臨床工作中帶來福音，還有待進一步的研究，但這可能為腦血管疾病的預防、臨床治療、預后等方面提供新的思路。