磁敏感加權成像預測原發性中樞神經系統淋巴瘤化療反應性和無進展生存期初探

張 禹 朱友志 劉 斌 駱祥偉 張 茜

原發性中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是局限于腦、脊柱、腦脊液和眼的侵襲性結外非霍奇金淋巴瘤。近年來，PCNSL發病率有所上升，約占顱內原發性腫瘤的4%～6.6%，結外淋巴瘤的4%～6%［1-2］，高劑量甲氨蝶呤（high dose methotrexate，HD?MTX）化療目前被視為PCNSL的核心治療策略，但臨床中發現HD?MTX化療敏感性可能具有個體差異，部分PCNSL患者預后較差［2-3］，如能在化療前預估療效，或有利于患者分層，幫助臨床策略制訂，本研究分析我院收治的15例PCNSL治療前SWI與化療反應性和無進展生存期（progression?free survival，PFS）相關性，以探討磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）預測PCNSL化療反應性和預后的價值。

方 法

1.患者資料

納入2010年1月至2019年12月在中國人民解放軍聯勤保障部隊第901醫院經臨床、病理確診并于治療前實施MRI檢查的首診為PCNSL者15例。排除標準：有系統性淋巴瘤病史；影像學檢查發現縱隔和/或腹膜后淋巴結腫大及體檢發現淺表淋巴結腫大；骨髓穿刺發現淋巴瘤骨髓浸潤；有免疫缺陷性疾病史或人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性；實施激素治療者。患者均實施基于HD?MTX的化療方案，化療4個循環后復查MRI，未達到完全緩解者實施同步放化療，所有患者共完成6個周期化療療程。本研究屬于回顧性分析，經醫院倫理委員會許可，免簽知情同意書。

2.療效評定及隨訪

所有患者化療4個循環后復查MRI，根據實體瘤療效評價標準（RECIST）評估初始療效。完全緩解（complete response，CR）：強化的腫瘤灶全部消失；部分緩解（partial response，PR）：所有強化瘤灶最大徑之和至少減少30%者；進展（progression disease，PD）：增加20%或出現新強化瘤灶；穩定（stale disease，SD）：非PR/PD者。所有患者在全部療程結束4周后再次復查MRI進行最終療效評估，然后每1～3個月復查MRI，隨訪截止時間為2021年3月。

3.MRI檢查方法

所有患者均使用8通道頭顱正交線圈行MRI平掃和增強掃描，采用SIEMENS VERIO 3.0 T醫用MR掃描儀。平掃均進行自旋回波（SE）?T1加權成像（WI）序列［重復時間（TR）500 ms，回波時間（TE）14.5 ms）］、快速自旋回波（TSE）?T2WI序列（TR 3 000 ms，TE 95 ms）、SE?回波平面成像（EPI）彌散加權成像（DWI）序列（TR 5 500 ms，TE100 ms）掃描，層厚5 mm，層間距0～1 mm，DWI的b值取0和1 000 s/mm2。均進行SWI序列掃描，TR 27 ms，TE 20 ms，層厚1.5 mm，層間距0 mm，翻轉角20°。所有序列視野讀數24 cm，視野相位100%，激勵次數1～2，矩陣256×256。以前后聯合連線為掃描基線，掃描范圍從顱底至顱頂。平掃結束后經肘前靜脈使用高壓注射器勻速推注釓噴酸葡胺（Gd?DTPA）行增強掃描，劑量為0.1mmol/kg。所有復查的MRI檢查序列參數均保持一致。

4.SWI圖像分析

基于軸位增強掃描圖像，在SWI圖和最小密度投影圖上連續逐層觀測強化瘤灶，辨認區分正常腦溝小血管及腦髓質穿支小血管后，在多發者中顯示有一枚瘤灶或單發瘤灶內出現散在點狀、連續或不連續線樣、彌漫性低信號，則認定為存在腫瘤磁敏感信號（intratumoral susceptibility signal intensity，ITSS）。由2名具有5年及以上工作經驗的放射科醫師在不知隨訪結果的情況下分別判定并記錄ITSS分級：1～5個為1級，6～10個為2級，>11個或彌漫性為3級。在SIEMENS VB17獨立工作站上根據軸位增強掃描及表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）圖像選擇腫瘤主體層面勾畫感興趣區（region of interest，ROI）并獲取ADC值，ROI避開囊變/壞死、出血、血管、正常腦組織等，ADC值取整數，由2名具有5年及以上工作經驗的放射科醫師共同商討決定。

5.統計學分析

將2名醫生的觀察結果記錄列表。根據PFS中位值分為高（≤13個月）、低（>13個月）2組以及初始療效分為CR、PR2組，再根據初始療效評估（CR和PR）、PFS中位值（≤13個月和>13個月）、年齡中位值（≤60歲和>60歲）、強化瘤灶數量（單發和多發）、性別（男性和女性）、ADC值均值（≤796×10-6mm2/s和>796×10-6mm2/s）、有無ITSS分為2組，分別建立四格表。使用SPSS 19.0軟件，對2名醫生之間ITSS觀察結果進行kappa一致性檢驗；采取Fisher精確概率法分析各指標分組之間PFS、初始療效有無統計學差異，P<0.05被認為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床特點

15例PCNSL患者均為彌漫性大B細胞淋巴瘤。年齡46～79歲，中位值60歲；男性10例，女性5例；PFS 3～30個月，中位值13個月；4個循環化療后，CR 9例，PR 6例，無一例SD或PD。年齡（P=0.001）、4個循環化療后初始療效（P=0.007）之間PFS差異具有統計學意義（表1）。年齡（P=0.001）、PFS（P=0.007）之間初始療效差異具有統計學意義（表2）。

表1 各臨床和MRI指標之間的PFS差異比較

表2 各臨床和MRI指標之間的4周期化療后初始療效差異比較

2.MRI特征

MRI增強掃描后，單發者（圖1）8例，多發者（圖2）7例。SWI中存在ITSS者（圖1B）9例，無ITSS者（圖2B）6例，2名醫生之間對有無ITSS判讀的一致性檢驗Kappa系數值為1，具有完全一致性；對有ITSS者的分級判讀的一致性檢驗Kappa系數值為0.481，具有中等一致性。DWI均呈高信號或較高信號，ADC值為460×10-6～1 159×10-6mm2/s，平均為（796.47±168.251）×10-6mm2/s。單發和多發之間PFS差異無統計學意義（P=0.315），高、低ADC值及有、無ITSS之間PFS差異具有統計學意義（P=0.041、0.001，表1）。ITSS預測PFS≤13個月的靈敏度為100%（8/8）、準確度為93%（14/15），ADC值預測的靈敏度為75%（6/8）、準確度為80%（12/15），ITSS對PFS的預測效能優于ADC值。高、低ADC值及有、無ITSS之間初始療效差異均具有統計學意義（P=0.035、0.028，表2），ITSS預測CR的靈敏度為33%（3/9）、準確度為20%（3/15），ADC值預測的靈敏度為22%（2/9）、準確度為20%（3/15），兩者對初始療效的預測效能均較低。單發和多發（P=1.000）之間初始療效差異無統計學意義（表2）。

圖1 左側額葉單發PCNSL（男，68歲）影像

圖2 右側基底節區及右側額葉多發PCNSL（男，60歲）影像

討 論

PCNSL可能具有快速進展的臨床過程，且其確診首選的立體定向穿刺活檢具有創傷性，因此對PCNSL進行快速影像學診斷具有重要意義，另一方面，近些年MRI造影劑的腦內沉積和腎源性系統性纖維化備受關注，SWI、磁共振波譜（MRS）、DWI、動脈自旋標記（ASL）等多種無須造影劑的技術在PCNSL診斷和鑒別診斷中的價值和效能已受到重視和認可［1，4-6］。SWI主要評估的參數為ITSS，ITSS的存在可歸因于靜脈、出血、凝固性壞死、鐵等金屬元素和鈣化［7-8］。據報道，高達1/3～2/3左右的PCNSL可出現ITSS，但其半定量級別較低，大多數為0～2級［4，6］。然而，SWI預測PCNSL的預后報道較少。

據報道，PCNSL的預后可能與年齡、體能狀態、血清乳酸脫氫酶、MTX血藥濃度的曲線下面積有關［9-11］。本研究中不同年齡在PFS方面差異有統計學意義，高齡（>60歲）患者PFS相對較短，符合一般規律；病灶為單發者與多發者之間的PFS差異無統計學意義，與課題組前期研究［10-11］結果類似。本研究結果初步表明，DWI衍生的ADC值可能與PFS和化療反應性具有相關性，與課題組前期研究［9］結果一致，但對PFS的預測效能低于SWI。另外，影響ADC值的b值設定在不同機構之間可能并不完全一致以及不同機型或對ADC值產生影響［9］，這些可能造成不同研究間的結果有差異。另有研究［10］表明PET/CT的標準化攝取值可能與PCNSL的PFS有相關性，但其具有高輻射風險。最近報道動態磁敏感對比增強的灌注加權成像衍生的腦血流量（CBF）和腦血容量（CBV）半定量值也與PCNSL的預后相關，較大的CBV及CBF值具有較好的PFS，但該方法需要注射造影劑，且參數值提取方法較復雜［11］。SWI參數相對穩定，無須注射造影劑，且本研究表明不同觀察者之間判斷有無ITSS方面具有完全一致性，在ITSS分級判讀方面相對較差，為中等一致性。課題組采用基于SWI視覺評估是否存在ITSS而不對其分級的方法簡單易行，且不同觀察者之間一致性高，結果表明PCNSL治療前SWI中是否存在ITSS之間PFS差異有統計學意義，存在ITSS患者的PFS相對較短，且預測效能優于ADC值；另外，是否存在ITSS之間初始療效差異也有統計學意義，這或許意味著存在ITSS的PCNSL對MTX反應相對較差，但對初始療效的預測效能較低，其臨床價值尚需擴大樣本進一步分析。近年來，利妥昔單抗+甲氨蝶呤/丙卡馬嗪/長春新堿（rituximab ?methotrexate and procarbazine and vincristine，R?MPV）聯合化療方案用于PCNSL患者的化療且療效較好，但與利妥昔單抗+甲氨蝶呤聯合方案（rituximab?methotrexate，R?MTX）相比，R?MPV更易引起急性毒性，導致骨髓抑制、肝腎功能不全，特別是對于老年和一般情況較差的患者［2，12］。因此，R?MPV的使用受到一定限制，也許根據是否存在ITSS，可以適當對患者進行篩選、分層，對存在ITSS者，可以推薦MPV方案而非MTX方案，以利于更好地改善預后；而對于沒有ITSS者，尤其是一般情況較差者，可推薦MTX方案而非MPV方案。基于SWI的ITSS視覺評估或可成為PCNSL患者化療選擇的新指標，初步預測PCNSL的PFS及耐藥風險，或可有利于制訂個體差異化的治療和隨訪策略，有利于及早發現腫瘤復發及臨床決策的選擇與調整。

據報道，ITSS對PCNSL與成膠質細胞瘤和其他孤立性腦腫瘤具有鑒別診斷價值［4-7］。成膠質細胞瘤中微血管增殖和腫瘤血供增加帶來大量脫氧血紅蛋白，構成SWI中的低信號強度斑點或細線。然而，PCNSL很少發生出血或鈣化，ITSS在SWI上少見，其半定量級別相對較低。因缺乏病理學對照研究，ITSS在PCNSL中的生物學意義仍然主要基于推測，認為其可能是PCNSL中新生血管或腫瘤微出血、微小凝固性壞死的反映。有報道PCNSL中存在微血管密度增加和新血管生成［13-14］，而主要在增殖血管中表達的CD105與PCNSL生存期呈負相關性［13］。此外，有報道PCNSL腫瘤細胞血管周圍浸潤模式與其進展風險增加有關，且有的PCNSL組織病理學可觀察到腫瘤壞死［13-15］。因此，課題組推測部分具有高度增殖活性的侵襲性PCNSL或可出現腫瘤血管生成以促進和支持腫瘤進展，但是，腫瘤血管缺乏完整的血腦屏障、血管壁結構及血管周圍支持組織，或可導致血管滲漏引起的微出血及供血不足引起的微壞死，預后相對較差的高侵襲性PCNSL可能在SWI上出現ITSS。

本研究的數據來自單個機構，且樣本量較少，可能存在數據偏倚。此外，缺乏ITSS與PCNSL病理組織學的對照分析。未來有必要進一步收集多中心的大量PCNSL患者，對治療前ITSS分級與HD?MTX反應和療效之間的關系進行深入分析。

總之，本研究初步表明PCNSL患者的SWI或許在預測PFS及化療的初始反應性方面具有潛力，基于平掃的SWI或可為PCNSL患者推薦更安全更有效的個體化治療和隨訪策略提供了一個無創的新視角。