非侵入性神經(jīng)調(diào)控對腦損傷后意識障礙的療效觀察

李 姣 馮海霞△ 李亞斌 許東升 王紅霞 楊佳麗 曹志剛 劉 忠

1）甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000 2）同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，近年來腦損傷的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，雖然腦損傷后的病死率在目前高質(zhì)量的醫(yī)療條件下不斷降低，但仍有40%～50%的患者存在嚴(yán)重的功能障礙，15%～20%的腦損傷患者合并意識障礙［1］。影響患者預(yù)后的決定因素是昏迷時間的長短，長時間意識障礙可導(dǎo)致嚴(yán)重的相關(guān)并發(fā)癥，促醒和功能康復(fù)是目前神經(jīng)康復(fù)重要的目標(biāo)［2］，如不能有效解決這種現(xiàn)狀，將會帶來一系列難以承受的社會問題［3］。尋求一種簡便、安全且有效的促醒治療措施，加速腦損傷后意識障礙患者促醒進程，避免患者進入永久植物狀態(tài)，是目前神經(jīng)重癥康復(fù)領(lǐng)域值得關(guān)注的問題［4-5］。藥物、穴位針刺、高壓氧艙等是目前臨床上常規(guī)使用的促醒手段，但這些常規(guī)的促醒方法不是存在相關(guān)不良反應(yīng)，就是具有一定的局限性，限制了腦損傷后意識障礙患者的康復(fù)治療進程，而非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)則是近年來出現(xiàn)的新型促醒方法［6］。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）［7-10］具有中樞神經(jīng)調(diào)控的能力，不僅能通過直流微電流調(diào)節(jié)腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)而增強相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的功能重組，還能提高刺激區(qū)域微循環(huán)及腦皮層的興奮性，近年來在腦損傷后所致的運動、言語認(rèn)知、吞咽障礙及情緒調(diào)節(jié)方面取得一定的療效，而且在意識障礙方面也有相關(guān)報道。正中神經(jīng)電刺激（median nerve electrical stimulation，MNES）［11-14］通過外周神經(jīng)調(diào)控的方法使特異性感覺神經(jīng)上行傳導(dǎo)通路激活對側(cè)大腦感覺皮層，誘導(dǎo)大腦神經(jīng)元可塑性改變，具有促進大腦廣泛覺醒的潛在能力。雖然上述兩種方法均有促醒潛能，在臨床上有所使用，但對促醒的價值尚處于研究階段，且均為小樣本量研究，未見將兩者同時聯(lián)合進行促醒治療的研究，腦損傷后意識障礙的機制目前尚不完全清楚，導(dǎo)致意識障礙的機制也多樣化。本研究通過中樞聯(lián)合外周的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，自下而上協(xié)同自上而下對皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同增強的調(diào)控，以促進腦損傷后意識障礙患者意識水平的恢復(fù)，在臨床初探的基礎(chǔ)上，通過臨床昏迷量表及神經(jīng)電生理評估方法，揭示意識障礙患者促醒的神經(jīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機制。

1 資料與方法

1.1 病例資料及分組

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：①由顱腦損傷造成的意識障礙；②左側(cè)前額葉腦區(qū)經(jīng)頭顱影像學(xué)（CT 或MRI）檢查提示未完全損傷；③首次發(fā)病，發(fā)病時間要求≤3 個月，年齡18～65 歲，病情平穩(wěn)；④要求患者家屬充分知情，并簽署知情同意書；⑤臨床試驗之前未接受過正中神經(jīng)電刺激及經(jīng)顱直流電刺激之類的治療方案。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的腦積水、腦萎縮及腦干損傷；②貼片部位皮膚存在過敏、潰爛或炎癥；③有心臟起搏器、腦脊液腹腔引流泵等電子醫(yī)療裝置植入物；④持續(xù)性癲癇、嚴(yán)重心律失常；⑤轉(zhuǎn)科、轉(zhuǎn)院、家屬中途終止治療、死亡等因素造成自動脫落。

1.1.3 患者一般資料：采用隨機數(shù)字表法，將甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科2019-10—2021-06收治的102例腦損傷后意識障礙患者分為3組各34例。A組為常規(guī)治療+陽極tDCS刺激組，B 組為常規(guī)治療+MNES 組，C 組為常規(guī)治療+陽極tDCS 刺激組+MNES 組。A 組男19 例，女15 例，年齡（40.85±15.92）歲，病程（44.17±23.36）d；B 組男16 例，女18 例，年齡（39.33±16.74）歲，病程（42.23±26.15）d；C組男17 例，女17 例，年齡（41.57±14.23）歲，病程（45.04±22.67）d。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 3組治療方法：3組患者均給予藥物、穴位針刺及高壓氧艙治療等常規(guī)促醒的治療措施，A 組在常規(guī)促醒治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用陽極tDCS治療；B組在常規(guī)促醒治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用MNES 治療；C 組在常規(guī)促醒治療的基礎(chǔ)上同時應(yīng)用陽極tDCS聯(lián)合MNES治療。

1.2.2 tDCS 治療［15］：應(yīng)用智能直流微電流刺激儀（武漢-億邁），電極片大小為3.5 cm×5 cm，陽極置于國際腦電圖定位Cz點向前5 cm、向左7 cm 的左前額葉背外側(cè)區(qū)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），陰極置于對側(cè)肩部；2.5 mA 的刺激強度，電流密度0.14 mA/cm2。20 min/次，1次/d，6 d/周，治療8周。

1.2.3 MNES治療［16］：應(yīng)用正中神經(jīng)電刺激儀（江西-諾誠），調(diào)整刺激參數(shù)為60 Hz、250 μs的方波刺激模式，刺激右側(cè)腕部正中神經(jīng)，右拇指輕度縮動作為刺激的參考強度。20 min/次，1次/d，6d/周，治療8周。

1.3 療效判定由兩名熟悉神經(jīng)電生理的中級職稱以上醫(yī)師對3組患者進行治療前、治療后4 周及治療后8 周體感誘發(fā)電位檢查；由兩名中級職稱以上康復(fù)治療師對3組患者進行治療前、治療后4 周及治療后8 周昏迷量表評分。評估當(dāng)天患者無鎮(zhèn)靜及麻醉類藥物使用情況。

1.3.1 體感誘發(fā)電位［17］：應(yīng)用誘發(fā)電位儀（丹麥-Keypoint），方波刺激，強度4～10 mA，疊加150～200次，記錄分析N20潛伏期、波幅。

1.3.2 格拉斯哥昏迷量表評分法（Glasgow coma scale，GCS）［18］：最低分3 分，最高分15分，分別以光線、聲音及疼痛刺激評估患者的睜眼、言語及運動功能，意識水平與分值高低呈正相關(guān)。

1.3.3 昏迷恢復(fù)量表（the coma recovery scale-revised，CRS-R）［19］：較GCS量表增加了喚醒反應(yīng)、交流能力及聽覺水平等方面的評估內(nèi)容，最低分為0分，最高分為23分，分值高低與意識水平呈正相關(guān)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析統(tǒng)計學(xué)分析使用SPSS 22.0 軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較用配對樣本t檢驗，組間比較用獨立樣本t檢驗。顯著性水平取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 體感誘發(fā)電位變化情況3組患者治療4周及8 周后N20 波幅及潛伏期組內(nèi)變化及組間比較見表1。

表1 3組治療前后N20潛伏期及波幅比較 （±s）Table 1 Comparison of N20 incubation period and amplitude before and after treatment in three groups （±s）

表1 3組治療前后N20潛伏期及波幅比較 （±s）Table 1 Comparison of N20 incubation period and amplitude before and after treatment in three groups （±s）

注：3組治療4周后潛伏期及波幅比較，F(xiàn)＝4.851、6.539，P＝0.024，0.012；3組治療8周后潛伏期及波幅比較，F(xiàn)＝8.621、9.247，P＝0.001，0.000；與治療前比較，▲P＜0.05；8 周治療后與治療4 周時比較，△P＜0.05；8 周治療后與A比較，★P＜0.01；8周治療后與B組比較，☆P＜0.01

組別n A組B組C組治療前潛伏期（ms）25.87±2.17 26.04±2.17 25.95±2.17 34 34 34波幅（μV）0.99±0.47 0.96±0.62 1.02±0.55治療4周后潛伏期（ms）23.07±1.95▲22.78±2.11▲22.65±1.88▲波幅（μV）1.61±0.35▲1.68±0.61▲1.75±0.47▲治療8周后潛伏期（ms）21.06±2.36▲△20.92±2.33▲△19.06±2.01▲△★☆波幅（μV）1.99±0.36▲△2.04±0.27▲△2.23±0.45▲△★☆

2.2 昏迷量表分值變化情況3組患者治療4周及8周后GCS、CRS-R分值結(jié)果組內(nèi)變化及組間比較見表2。

表2 3組治療前后GCS、CRS-R評定比較 （分，±s）Table 2 Comparison of GCS and CRS-R scores before and after treatment in the three groups （scores，±s）

表2 3組治療前后GCS、CRS-R評定比較 （分，±s）Table 2 Comparison of GCS and CRS-R scores before and after treatment in the three groups （scores，±s）

注：3組治療4周后GCS及CRS-R評分比較，F(xiàn)＝4.452、3.607，P＝0.031，0.026；3組治療8周后GCS及CRS-R評分比較，F(xiàn)＝7.471、8.516，P＝0.015，0.001；與治療前比較，▲P＜0.05；8 周治療后與治療4 周時比較，△P＜0.05；8周治療后與A比較，★P＜0.05；8周治療后與B組比較，☆P＜0.05

組別n A組B組C組治療前GCS評分5.87±1.54 5.71±1.67 5.85±1.75 34 34 34 CRS-R評分2.99±0.46 2.96±0.62 3.02±0.55治療4周后GCS評分8.55±1.27▲8.69±1.36▲9.15±1.73▲CRS-R評分7.79±0.67▲7.89±0.61▲8.75±0.47▲治療8周后GCS評分11.06±1.35▲△11.52±1.82▲△12.76±1.46▲△★☆CRS-R評分13.99±0.56▲△14.04±0.33▲△16.23±0.49▲△★☆

3 討論

意識障礙是腦損傷后嚴(yán)重的功能障礙之一，是國際醫(yī)學(xué)界一直沒有完全解決的醫(yī)學(xué)難題［20］。根據(jù)2020 版顱腦損傷診治指南［21］，很多新的治療方案已經(jīng)有效降低了顱腦損傷患者的病死率，但顱腦損傷后伴意識障礙的患者數(shù)量仍居高不下，意識障礙的促醒治療到目前為止仍缺乏規(guī)范有效的診療方法和指南。

本研究顯示，3組患者N20潛伏期、波幅變化及GCS、CRS-R評分均較治療前均顯著提高（P＜0.05），說明腦損傷后意識障礙患者采用常規(guī)促醒治療及聯(lián)合神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，患者意識水平可出現(xiàn)不同程度的改善，可能與顱腦損傷后通過外周聯(lián)合中樞特異性及非特異性感覺輸入和神經(jīng)調(diào)控技術(shù)可有效加強神經(jīng)細胞突觸-突觸、突觸-樹突、樹突-樹突之間廣泛聯(lián)系有關(guān)。治療8周結(jié)束后C組N20波幅及潛伏期變化顯著優(yōu)于其他2 組（P＜0.01），且GCS、CRS-R評分顯著高于其余2組（P＜0.05），提示隨著患者病程的延長，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用自上而下聯(lián)合自下而上的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)促醒療效更為顯著，對患者意識水平的改善具有持續(xù)效應(yīng)，這可能與通過MNSE興奮上行激活系統(tǒng)的同時給予左側(cè)DLPFC區(qū)域陽極tDCS增強皮層電位活動有關(guān)。在意識障礙患者中體感誘發(fā)電位N20 潛伏期縮短及波幅的重新出現(xiàn)或增高，一定程度上提示特異性感覺傳入通路、間腦及端腦的上行通路建立，體感誘發(fā)電位作為重要的電生理學(xué)指標(biāo)，其相關(guān)指標(biāo)改善能對意識障礙患者的特異性感覺傳導(dǎo)通路恢復(fù)起到較好的預(yù)測作用［22-23］。格拉斯哥昏迷量表能夠初步判斷患者的昏迷程度，是目前應(yīng)用最為廣泛的昏迷評定量表，對于意識障礙患者進行全面的意識評定及不同的意識狀態(tài)的區(qū)分，CRS-R在其中發(fā)揮更為重要的作用。臨床上對于意識障礙分型的初步篩查評定均是通過GCS、CRS-R 判斷，但通過量表的判斷評估存在一定的缺陷，如對一些伴運動、感覺損害及臨床上氣管切開等患者，此方法會影響評估的準(zhǔn)確性［24-25］，故本研究在腦損傷患者意識障礙的精準(zhǔn)評定系統(tǒng)上結(jié)合神經(jīng)電生理學(xué)評定指標(biāo)，能夠更加客觀反映患者意識改變情況。

tDCS通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞膜上的金屬離子通道而引起膜電位改變，能調(diào)節(jié)腦內(nèi)N-甲基-D-天冬氨酸受體，且被刺激腦區(qū)血流速度增快，相應(yīng)皮層興奮性增高，對神經(jīng)突觸活動產(chǎn)生長時程增強和長時程抑制作用［26-27］。RUI等［28］應(yīng)用陽極tDCS 對15 例無反應(yīng)覺醒綜合征患者和20例最低意識狀態(tài)患者采用了持久的高強度電流刺激方案，治療2周后患者的意識水平均較治療前好轉(zhuǎn)。KAMIN等［29］通過對腦卒中后左側(cè)DLPFC 區(qū)域行陽極tDCS 后，行fMRI 評估腦靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的腦網(wǎng)絡(luò)功能連接增強。FENG等［30］最大使用10 mA強度的陽極tDCS 未發(fā)現(xiàn)對人體產(chǎn)生不良影響。MNES 使用特定的低頻電刺激患者右側(cè)正中神經(jīng)，通過感覺神經(jīng)上行傳導(dǎo)通路可激活對側(cè)大腦感覺皮層誘導(dǎo)大腦神經(jīng)元可塑性改變，具有促進大腦廣泛覺醒的潛在功能。XIANG等［31］采用正中神經(jīng)電刺激意識障礙患者右側(cè)正中神經(jīng)，通過電刺激治療的患者，其意識障礙的水平提高且轉(zhuǎn)變?yōu)橹参餇顟B(tài)的比例也有所降低。國內(nèi)外相關(guān)研究［32-33］發(fā)現(xiàn)，通過右側(cè)正中神經(jīng)電刺激可以調(diào)控神經(jīng)抑制性及興奮性遞質(zhì)水平，改善大腦局部血流量、神經(jīng)營養(yǎng)因子等與意識障礙患者促醒有關(guān)的因素。對于意識障礙患者的促醒治療將“自上而下”的tDCS 治療與“自下而上”的MNES 治療聯(lián)合起來，不僅可以增加腦損傷區(qū)域的神經(jīng)組織修復(fù)能力，還可能通過激活皮質(zhì)-皮質(zhì)下、皮質(zhì)-皮質(zhì)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動，調(diào)節(jié)與促醒有關(guān)腦區(qū)的正向功能，達到促醒的目的。兩者結(jié)合還可使神經(jīng)遞質(zhì)分泌受影響，前額葉皮質(zhì)和下丘腦組織的興奮性神經(jīng)肽增多，有效改善意識障礙患者的行為水平，提高意識障礙患者促醒率。

在世界范圍內(nèi)一些長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)調(diào)控在提高患者意識水平及昏迷促醒中意義重大，但隨著神經(jīng)調(diào)控技術(shù)相關(guān)研究的指數(shù)性上升，其在臨床促醒治療中的應(yīng)用需要不斷的更新改進，因此，對于意識障礙患者的促醒治療需要全方位多學(xué)科協(xié)同，對于意識障礙的治療無論從評定還是康復(fù)做到精準(zhǔn)化、體系化。本研究采用“自下而上”的MNST結(jié)合“自上而下”的tDCS 應(yīng)用于臨床意識障礙患者的促醒治療，結(jié)果顯示經(jīng)聯(lián)合治療后意識障礙患者的療效明顯優(yōu)于單獨使用其中一種治療方案，但本研究缺乏對患者出院后療效的進一步隨訪，兩種刺激方案聯(lián)合后的持續(xù)效應(yīng)有待進一步證實。