鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床研究

林琇

阿爾茨海默病是一種典型的老年性神經性病變,對老年人的健康產生嚴重影響。現在從全球人口結構變化來看,其老齡化已成加速趨勢,阿爾茨海默病患病率逐漸上升,其在許多發展中國家中發病率更高。在2015年,根據國際阿爾茨海默病協會（ADI）發布的一項數據顯示,目前全球患有阿爾茨海默病的患者總共有3760 萬例,而且會以18年增1 倍的速度增長［1］。記憶力減退和認知功能障礙是阿爾茨海默病的主要癥狀,嚴重者會出現行為怪異、無法與人正常交流等。目前,加蘭他敏、美金剛、他克林、利斯的明和多奈哌齊（donepezil）是治療阿爾茨海默病的主要藥物,并經過美國食品與藥品管理局（FDA）批準后上市［2］。多奈哌齊是第二代特異的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑,化合物為六氫吡啶類的氧化物。多奈哌齊能選擇性干擾中樞神經系統,影響消除乙酰膽堿的速度,從而使神經細胞突觸的間隙,其增加乙酰膽堿的含量,增強神經細胞間傳遞信息的能力,從而使患者的記憶和智力得到改善。所以,本次試驗目的是觀察鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床效果及安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月～2020年6月在丹東市人民醫院神經內科治療的90 例阿爾茨海默病患者,隨機分為試驗組和對照組,各45 例。試驗組男26 例,女19 例；年 齡60～85 歲,平均年齡(79.3±7.2)歲。對照組男24 例,女21 例；年齡62～84 歲,平均年齡(78.6±6.3)歲。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。所有患者均符合《精神障礙診斷與統計手冊》［3］中阿爾茨海默病的診斷標準。納入標準：確診輕、中度阿爾茨海默病,MMSE評分0～24 分；入組前2 個月內未進行任何類似的治療。排除標準：MMSE 評分＞24 分者,嚴重精神疾病者,腦血管意外者,對藥物過敏者。

1.2 方法 兩組患者根據基礎疾病給予相應的降壓、降脂、降糖等治療。對照組患者采用尼麥角林(海南贊邦制藥有限公司,國藥準字H10980103,規格：10 mg×18 片)治療,10 mg/次,3 次/d 口服。試驗組予以鹽酸多奈哌齊［衛材(中國)藥業有限公司,國藥準字H20050978,規格：5 mg×7 片］治療,5 mg/次,1 次/d 口服。所有患者治療療程為12 周。

1.3 觀察指標及判定標準 ①臨床療效,療效判定標準采用MMSE 進行評估［4］。痊愈：治療后,其療效指數＞90%,MMSE 評分提高≥4 分,患者不良癥狀徹底消除；顯效：治療后,其療效指數為70%～89%,MMSE 評分提高2～3 分,患者不良癥狀明顯減輕；有效：治療后,其療效指數為30%～69%,MMSE 評分提高1 分,患者不良癥狀部分減輕；無效：治療后,MMSE評分未變甚至下降,患者不良癥狀未減輕甚至加重。治療總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。②MMSE、ADL 評分,MMSE 評分＞24 分為患者智力正常。使用ADL 向患者問詢14 項日常生活能力,并據此評分,每一項分成1～4 級,分別代表1～4 分,患者能獨立完成的項目計為1 分；能獨立完成,但有部分艱難計為2 分；不能獨立完成,必須別人輔助才能完成的計為3 分；自己根本不能參與完成的計為4 分。表示日常生活能力完全正常應計總分14 分,如果＞14 分則表示其日常生活能力有一定程度的下降,而且分數越高代表下降越重。③肝功能指標,主要包括谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶。④不良反應,主要包括食欲不振、惡心嘔吐及上腹部不適。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差（）表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 試驗組治療總有效率為95.56%,顯著高于對照組的68.89%,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 兩組患者MMSE 和ADL 評分比較 試驗組MMSE 評分明顯高于對照組,ADL 評分明顯低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者MMSE 和ADL 評分比較（,分)

表2 兩組患者MMSE 和ADL 評分比較（,分)

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.3 兩組肝功能指標比較 兩組谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組肝功能指標比較（,U/L)

表3 兩組肝功能指標比較（,U/L)

注：兩組比較,P＞0.05

2.4 兩組不良反應發生率比較 試驗組不良反應發生率為6.67%,明顯低于對照組的22.22%,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較(n,%)

3 討論

目前阿爾茨海默病的發病機制還不十分明確,醫學界出現許多假設,最有代表性的是中樞神經細胞的膽堿功能低下、氨基酸激發后出現毒副反應［5］。也有學者研究發現,細胞的過度氧化會是早期誘發阿爾茨海默病的因素之一。還有研究證實,核糖核酸（RNA）和脫氧核糖核酸（DNA）氧化能力的加強提示8-羥基脫氧鳥苷酸和8-羥基鳥苷酸的含量上升［6］。研究者分析,患者大腦組織中上述兩種物質的含量顯著上升。由于阿爾茨海默病患者的額葉、頂葉、顳葉、基底核、海馬皮質乙酰膽堿含量減少,影響其記憶、認知等功能。現在臨床上已經很普遍使用膽堿酯酶抑制劑治療相應病癥,可明顯緩解異常癥狀,改進阿爾茨海默病患者大腦中膽堿的功能。多奈哌齊比第1 代的膽堿酯酶抑制劑要明顯改進許多,其分子結構是1-芐基-4-［（5,6-二甲氧基茚滿酮-2-基）甲基］哌啶,而產生效果的部分是其原形和肝臟代謝物6-O-去甲多奈哌齊［7］。任欽等［8］把70 例輕、中程度的阿爾茨海默病患者分成3 組,分組口服多奈哌齊10.00、5.00、2.50 mg/d,連續治療8 個月后予MMSE 和阿爾茨海默病評價量表-認知分量表（ADAS-Cog）進行評分,其中口服2.50 mg/d 的患者其評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）,而10.00 mg/d 和5.00 mg/d 的患者ADAS-Cog評分明顯優于治療前,其中以10.00 mg/d 組降低得尤為明顯。多奈哌齊可以劑量依賴性抑制膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解作用,其在腦組織的表達水平是血漿的6～8 倍,且對腦組織AChE 的抑制作用強于血漿,持續時間長且無周圍神經系統不良反應,可以提高中樞神經系統特別是大腦皮質和基底神經節突觸乙酰膽堿表達水平。劉平社［9］將健康小鼠隨機分為對照組和多奈哌齊組,對照組（8 只）予生理鹽水0.20 ml/10 g 灌胃,2 h 后抽取眼靜脈血和斷頭切取腦組織,多奈哌齊組予多奈哌齊0.20 ml/10 g 灌胃,分別 于0.50、1、2、4、8、12 和24 h 后（7亞組,每組8 只）抽取眼靜脈血和斷頭切取腦組織,結果顯示,與對照組相比,多奈哌齊各亞組全血和血漿乙酰膽堿酯酶活性差異無統計學意義（均P＞0.05）,而多奈哌齊2 小時亞組腦組織AChE 活性降低（P＜0.05）。晚近研究顯示,多奈哌齊可以通過增加突觸聯系以提高神經元之間的信息交流。劉平社［9］以5-溴-2’-脫氧尿苷（BrdU）標記大鼠腦組織分裂細胞,4 周后采用免疫組織化學染色計數海馬齒狀回BrdU 陽性細胞數目,多奈哌齊組BrdU 陽性細胞數目增加,提示多奈哌齊不影響神經干/祖細胞（NSPCs）的生長和區分,能加強存活海馬齒狀回中的新進生成的神經細胞。多奈哌齊組大鼠海馬齒狀回磷酸化磷酸腺苷（cAMP）應答元件結合蛋白（CREB）水平升高后者與細胞生存相關,提示多奈哌齊可以通過CREB 信號轉導通路增加海馬齒狀回新生神經元的存活。阿爾茨海默病患者基底前腦類膽堿能系統在疾病早期極易受累。多奈哌齊可以增加基底前腦膽堿能神經元集中區域膽堿能表達水平,而基底前腦膽堿能神經元的營養支持依賴神經營養因子（NTF）受體酪氨酸激酶A（TrkA）介導的神經生長因子。張瑩［10］的研究顯示,一次性腹腔注射多奈哌齊3 mg/kg 即可使成年大鼠海馬組織受體酪氨酸激酶A迅速磷酸化。本次研究證實,試驗組治療總有效率為95.56%,顯著高于對照組的68.89%,差異有統計學意義（P＜0.05）。試驗組MMSE 評分（高于對照組,ADL 評分明顯低于對照組,差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶水平比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。試驗組不良反應發生率明顯低于對照組,差異有統計學意義（P＜0.05）。

綜上所述,使用鹽酸多奈哌齊對阿爾茨海默病進行治療,其臨床效果顯著,而且安全易接受。