妊娠期抗乙肝病毒藥物使用指南爭議性問題的總結和比較

吳 霞，張玉蓉，汪 靜

1.西南醫科大學中西醫結合學院（瀘州646000）；2.西南醫科大學附屬中醫醫院 肝膽病科（瀘州64600）

乙型病毒性肝炎是全球性公共衛生問題，全球約有2.57 億人感染HBV[1]，而我國作為HBV 感染高發國之一，目前HBV 感染人數超過9 000 萬，每年HBV新增感染人數超過10萬，其中約40%～50%為母嬰垂直傳播感染[2]，使得MTCT成為我國HBV傳播的嚴峻問題。而圍產期感染HBV的嬰兒90%將發展為慢性感染，這些將是成人發展為慢性乙肝、肝硬化以及肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的主要源頭，對母嬰健康產生極大威脅[3]。母嬰垂直傳播的主要危險因素在于孕婦高病毒載量、HBV DNA水平＞2×105IU/mL或者乙型肝炎E抗原（hepatitis Be anti?gen，HBeAg）陽性，所以降低母親HBV DNA 病毒載量對于預防HBV 母嬰垂直傳播具有重要意義[4]。對于預防MTCT，2018 年美國肝病研究協會（AASLD）指南[5]、2017年歐洲肝臟研究協會（EASL）[6]、2015年亞太乙型肝炎管理臨床實踐（APASL）指南[7]等建議MTCT高風險婦女進行孕期口服抗病毒藥物治療以降低HBV病毒載量進行HBV母嬰阻斷。而研究發現高病毒載量孕婦口服抗病毒藥物治療是安全的、有效的，可進一步防止HBV的母嬰垂直傳播[8]。目前各大指南推薦用于孕期抗病毒治療的藥物主要包括核苷（酸）類似物逆轉錄酶抑制劑，如拉米夫定（Lami?vudine，LAM）、替比夫定（Telbivudine，TBV）和富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）[9-10]，雖然臨床試驗已經對上述每一種藥物進行了療效和安全性的評估，但目前對于孕期口服抗病毒藥物的HBV DNA閾值、使用時間、藥物選擇、母乳喂養等問題還沒有統一的結論。在本綜述中，將對上述問題進行討論，旨在為孕期口服抗病毒藥物進行母嬰阻斷提供理論支持。

1 妊娠期口服抗病毒藥物的HBV DNA閾值

目前各國慢性乙型肝炎防治指南對于妊娠期口服抗病毒藥物進行母嬰阻斷的HBV DNA 閾值并沒有統一的共識，見表1；NICE、Keeff等指南建議HBV DNA 閾值在107IU/mL 以上進行抗病毒治療，我國2015 年版慢性乙肝防治指南、EASL、APASL、美國SMFM咨詢系列等指南建議HBV DNA閾值在106IU/mL 以上可以進行抗病毒治療，而之后我國2019 年版慢性乙肝指南和AASLD指南建議HBV DNA閾值＞2 × 105IU/mL 即可進行抗病毒治療。但目前有研究認為HBV DNA 閾值＜106IU/mL 孕婦不建議用抗病毒藥物，只需進行HBIG+乙型肝炎疫苗聯合免疫即可阻斷HBV 母嬰垂直傳播，但是Terrault NA 等[16]研究發現，在抗病毒治療過程中，如果以106IU/mL為截斷值，當HBV DNA 水平≤106IU/mL 時，MTCT阻斷的失敗率為1.9%，＞106IU/mL 時，則失敗率為23.4%。胡芳等[17]研究發現孕婦服藥前HBV DNA 閾值為1×105IU/mL、1×106IU/mL、1×107IU/mL、1×108IU/mL時的新生兒HBsAg陽性的概率分別為0.43%、0.56%、0.55%、0.60%?？紤]到HBV DNA水平較低的孕婦仍有可能發生MTCT，所以對于存在MTCT 史、先兆流產、先兆早產、侵入性手術指征等MTCT高危因素需要進一步進行深入的評價和討論[18]?？傊?，對于HBV DNA 載量過高、存在HBV 家族感染史以及孕婦一胎HBV感染史的患者來說，可以適當降低病毒載量閾值。

表1 各國慢性乙型肝炎防治指南妊娠期口服抗病毒藥物HBV DNA閾值

2 孕期抗病毒藥物使用時間

對于孕期抗病毒藥物使用時間的問題，NICE建議于妊娠晚期進行，而APASL（2015）、AASLD（2018）等建議于孕28～32周進行，另外我國2019年版乙肝防治指南和EASL（2017）建議于孕24～28周進行。一般而言，抗病毒藥物治療通常在妊娠的中、晚期進行，因為胎兒發育最敏感的時期在妊娠的前三個月，特別是在懷孕的前8周，所以在大多數研究中，抗病毒治療是在妊娠期28～32周開始。Lin等[19]報道了HBV-DNA ≥2 × 105IU/mL、HBsAg/HBeAg雙陽性孕婦于妊娠24周開始使用TDF治療，持續至分娩后4周，發現TDF治療后孕婦血清HBV DNA迅速下降，同時無母嬰傳播事件發生。所以研究者認為在妊娠24 周開始的TDF 治療可以在孕期維持較低水平的HBV DNA水平直到分娩，為限制病毒復制和確保胎兒生長提供理想條件。對于一些病毒載量較低的患者來說，孕晚期進行抗病毒治療，能夠降低新生兒不良事件的發生，同時能夠阻止MTCT，但是對于一些病毒載量較大或有活動性疾病的孕婦，考慮到抗病毒藥物有效抑制HBV需要時間較長，抗病毒治療時間需要提前[20-21]，所以目前我國指南推薦HBV DNA＞2 × 105IU/mL 孕婦于孕24～ 28 周開始使用抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播，在盡量減少胎兒發育不良事件的同時，應盡早降低孕婦血清HBV DNA水平，從而提高抗病毒藥物在降低HBV母嬰傳播中的作用。對于何時停藥的問題，我國指南中認為分娩結束即可停止，而AASLD（2018）、EASL（2017）建議抗病毒藥物需持續至新生兒出生3 個月，NICE建議停藥時間需新生兒出生后4～12 周。新生兒出生后及時進行主、被動免疫可以預防HBV 感染，且繼續服用抗病毒藥物不利于母乳喂養，增加孕婦經濟負擔的同時可能出現藥物耐受和病毒變異，所以分娩結束即可停止抗病毒藥物的使用。

3 孕期口服抗病毒藥物的選擇

3.1 拉米夫定（lamivudine，LAM）

LAM是一種核苷類抗病毒藥物，是我國最早應用于HBV抗病毒治療的藥物，其主要是通過競爭性抑制HBV DNA 聚合酶形成，終止HBV 新DNA 鏈的合成，并能夠通過胎盤屏障，在羊水中濃縮，迅速抑制HBV 復制[9]。LAM 可以降低高危乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性孕婦分娩時HBV 病毒載量，其療效和安全性已經得到證實[22]。Foaud 等[23]觀察了73 例HBsAg 陽性母親孕期服用LAM的療效發現，孕期使用LAM可以有效地降低產婦的病毒載量。同時Khaliighinejad 等[24]報道了LAM孕期使用的安全性研究，與未服用LAM 的孕婦相比，服用LAM 的孕婦妊娠并發癥包括死胎、低出生體重、腦癱、畸形的發生率沒有顯著提高，因此可以認為LAM 是一種安全的藥物。但是目前研究提示LAM 對于胎兒具有一定的危害性[25]，只能在確定了對孕婦益處大于胎兒危害的條件下使用，同時目前并沒有孕早期使用LAM的安全性證據，而LAM在孕晚期進行治療同樣能夠預防MTCT，所以研究認為LAM的治療應推遲到孕晚期，以盡量減少胎兒接觸和耐藥。另外，研究發現，LAM治療慢性肝炎患者最常見的基因突變主要為酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸（YMDD）基序變異突變[26]。所以，LAM治療可能使患者在以后因臨床需要進行抗病毒時，增加了患者的耐藥性，LAM 的使用將受到限制[27]?；贚AM 的耐藥性以及對胎兒的不良影響使得其在孕期抗病毒治療中存在一定的局限性，所以在臨床應用中需要多方面考慮，權衡利弊。

3.2 替比夫定（telbivudine，LdT）

LdT 是一種L-逆轉錄酶抑制劑，對人的核苷酸或DNA 合成沒有任何影響，但能夠抑制HBV DNA聚合酶活性，抑制HBV 的復制[28]。耐藥性是HBV 感染治療過程中最具挑戰性的問題之一，而目前關于孕婦中LdT的耐藥研究并不多。陶昕彤等[29]發現LdT治療的突變率相比替諾福韋高，總突變率為13%。對LdT 的毒理學研究發現，其沒有致癌、致畸、致突變或線粒體毒性[30]。另外，動物研究發現LdT能夠穿過胎盤進入羊水中，而LdT 最常見的不良事件為血清肌酸激酶（CK）水平升高。有研究發現[31-32]孕期使用LdT 只出現了輕微的CK 升高，未停藥即可自行恢復，不會增加新生兒出生缺陷、自然流產以及新生兒毒性的發生率。但Zhou 等[33]研究發現孕期使用LdT治療孕婦所生新生兒臍帶血中CK水平明顯升高，同時，妊娠期LdT 暴露胎兒存在運動發育延遲的風險增加，與上述研究出現差異的主要原因在于該研究使用的樣本量少，同時追蹤新生兒發育生長的時間短，以及其他混雜因素的影響所致。總的來說，不管是LAM 或是LdT 對妊娠晚期的孕婦和胎兒都是安全的，兩者均能有效抑制HBV復制，提高阻斷MTCT的成功率。但是，在使用LdT應仔細監測CK變化[34]。

3.3 富馬酸替諾福韋酯（tenofovirdisoproxil fumarate,TDF）

TDF 作為一種新型核苷酸逆轉錄酶抑制劑，具有抗病毒能力強，耐藥屏障高，安全性好，是妊娠安全分類B級藥物，迄今尚未發現到臨床耐藥性[35]。因此，在各國指南中TDF被推薦為妊娠期抗HBV首選藥物。TDF是一種口服藥物，藥物吸收后會轉化為替諾福韋（TFV），緊接著在細胞內，TFV被磷酸化為其活性物TFV-二磷酸，阻止乙肝病毒逆轉錄。Pan[36]報道了200例HBeAg呈陽性、HBV DNA＞2×105IU/mL于孕30～ 32 周使用TDF 治療的孕婦情況，分娩時68% TDF 組孕婦HBV-DNA＜2 × 105IU/mL，對照組只有2%，TDF 在降低孕婦HBV-DNA 病毒載量方面的作用得到肯定。另外Jia[37]報道了12 740 名孕婦的75 項研究顯示，LAM、LdT 以及TDF 均顯著降低了MTCT 率，但是TDF 似乎比其他兩種藥物更有效地預防HBV MTCT。雖然有人在母乳中檢測到了TDF，但它的口服生物利用度很低，嬰兒暴露于TDF 的口服濃度小于推薦劑量的0.03%，所以目前TDF 是孕期抗病毒治療藥物的首選[38]，但是TDF上市時間短，還需要進一步觀察TDF的安全性和療效。

4 新生兒母乳喂養問題

對于HBsAg陽性孕婦孕期采用抗病毒藥物治療是否能夠繼續進行母乳喂養的問題，近年來各大指南的意見不一。2015年中國慢性乙型肝炎防治指南建議，對于孕期服用抗病毒藥物僅僅是以降低病毒載量達到阻斷HBV宮內感染目的的孕婦，如果肝功能正常且免疫耐受可于產后停藥之后進行母乳喂養。雖然，目前哺乳期間抗病毒藥物治療的安全性暫不清楚，但是研究報道已經指出，利用TDF進行抗病毒治療的婦女乳汁中能夠檢測到一定濃度的TDF，但是由于生物利用度有限，暴露于嬰兒的藥物濃度極低[39]。2017年EASL指南建議對于未治療或者接受TDF 治療者母乳喂養并不是禁忌，但是為了預防孕婦分娩后早期的肝功能異常，產后需要繼續服用抗病毒藥物3個月后方可停藥。2018年AASLD指南建議分娩時即可停止抗病毒藥物服用并進行母乳喂養[40]。2020版乙型肝炎病毒母嬰傳播預防指南[41]鼓勵HBV感染母親對新生兒進行母乳喂養，乳頭皸裂、出血和新生兒口腔潰瘍者均可以進行母乳喂養。而短期內仍需要進行抗病毒治療的母親，仍然可以繼續進行母乳喂養，雖然抗病毒藥物說明書建議服藥期間不能進行哺乳，但是Hu等[42]從劑量角度評估抗病毒藥物毒性研究發現，經過母乳喂養的嬰兒接觸到的TDF劑量只有通過胎盤轉移劑量的0.5%～16%，所以TDF 母乳暴露劑量極低，母親進行TDF 治療時應鼓勵母乳喂養。對于停藥進行母乳喂養的母親，所有的肝病指南均建議停藥6個月內均需要觀察母親肝功能和HBV情況[43]。

5 結語

預防母嬰垂直傳播是根除HBV 感染的關鍵，HBV 母嬰垂直傳播是繼發慢性肝病以及肝癌的高危因素，事實上，乙肝疫苗和HBIG的聯合免疫方案僅能在分娩和產后預防感染，但是對于宮內感染的影響不大，所以對于高病毒載量孕婦，尤其HBeAg/HBsAg陽性的孕婦，需要口服抗病毒藥物，控制病毒血癥，降低母嬰傳播的風險?？傊?，HBV感染母親需要加強孕期管理，及時、合理應用抗病毒藥物進行母嬰阻斷，產后隨訪，保障母嬰圍產期安全。