膽管癌的光動力治療

劉釗遠，蔣小峰，薛平

膽管癌是一種起源于膽管上皮的惡性腫瘤。雖然發病率較低，但膽管癌是僅次于肝癌的第二大最常見的肝臟原發性惡性腫瘤。總的來說，大約5%~10%位于肝內，60%~70%位于肝門周圍，20%~30%位于肝外。在肝門膽管癌中，只有20%~30%的患者可以接受根治性手術切除，大多數患者只能接受姑息性治療。由于肝門膽管癌以局部并發癥為主而非轉移性疾病，局部姑息治療似乎是一個合理的選擇。

光動力療法（photodynamic therapy，PDT）已被用于治療肝細胞癌、膽管癌、肝母細胞瘤和肝轉移［1］。PDT是一種相對較新的靶向腫瘤消融療法。在該療法中，患者被注射一種光敏劑，該光敏劑優先在腫瘤組織中積累，并在適當的激發波長激發時通過活性氧（ROS）誘導的毒性破壞局部組織［2］。第一代光敏劑血卟啉衍生物有幾個缺點，其中包括延長皮膚光敏持續1~3個月，有限穿透深度4~6 mm［3］。最近，一種新的第二代光敏劑氯衍生物對PDT療法的臨床應用已經明顯增加［4］。氯衍生物光敏劑在較長的波長處具有強吸收帶，這種偏移導致光在生物組織中的有效穿透更深［5］。與血卟啉型光敏劑相比，氯衍生物光敏劑的其他優點是排泄速度快得多，積累率高，對健康組織的損害少，并可以降低皮膚對日光的光敏性。使用多血卟啉（polyhematoporphyrin）進行PDT也是可行和安全的［6］。使用光敏劑后需要3 d的間隔才能完成PDT治療［7］。

肝外膽管癌患者的長期PDT是可行和有效的，有隊列研究表明患者可獲得2年以上的生存時間［8］。對于大多數患者來說，肝門膽管癌是不可切除的，通常是由于沿著膽管分支/段的肝內延伸，即使完全切除（R0）后，復發率也高達70%。在不能切除的肝門部膽管癌中，PDT治療對腫瘤腫塊的相應減少沒有影響。然而，PDT可以顯著減少膽汁淤積。目前有臨床指南或規范（2013年發布的亞太共識以及由美國國家綜合癌癥網絡2014年發布的肝膽癌癥第2版）建議推薦PDT作為不可切除膽管癌姑息治療的一種選擇［9，10］。

本文對膽管癌PDT治療的研究現狀與治療進展進行綜述，旨在為膽管癌治療方案的臨床選擇提供一定的思路和依據。

1 PDT與手術

只有完整的腫瘤切除，包括肝臟切除，才能使肝門部膽管癌患者長期生存。姑息性PDT治療和隨后的支架置換術比單獨支架置換術生存率更長，與不完全R1和R2切除相比，生存時間相似。然而，PDT姑息治療的這些改進不會改變積極腫瘤切除的概念。一項為期5年的隨訪研究證實，PDT療法對于不可切除的肝門部膽管癌是安全有效的，盡管它不能阻止疾病的進展［11］。在英國的一項大型系列研究中，姑息性PDT治療的生存率與治療性R1/R2切除的患者相似。手術僅在R0切緣的患者中提供了生存優勢，強調了準確的術前分期的必要性［12］。有研究表明不能切除且無可見腫塊的膽管癌患者早期PDT治療可能會受益［13］。一項研究提供了明確的證據，表明PDT療法對不能切除的BismuthⅢ型和Ⅳ型肝門部膽管癌患者恢復膽管引流和提高生活質量是有效的。與已發表的數據相比，生存時間似乎延長了［14］。

新輔助PDT聯合R0切除可以提高因膽管分支/節段腫瘤最初擴展而被認為不能治愈切除的患者的總生存率［15］。在不能切除的膽管癌患者中，經內鏡逆行性胰膽管造影術（endoscopic retro?grade cholangio pancreatography，ERCP）引導的射頻消融和PDT治療后的生存率沒有差異。一個二期臨床試驗結果表明新輔助PDT治療肝門膽管癌是一種低風險的手術，可有效地選擇性破壞膽管腫瘤淺表4 mm層，且并發癥不超過無新輔助PDT療法的系列。新輔助PDT療法應進行前瞻性評估，以確定它是否能降低潛在治愈性切除后的局部疾病復發率［16］。手術切除后肝管殘留腫瘤細胞或術后腫瘤復發治療手術切除，再輔助予PDT治療對局部控制腫瘤生長長期有效，無嚴重不良反應［17］。一項前瞻性臨床隊列研究表明，相較于化療聯合支架治療，根治性手術或姑息性PDT治療均可提高肝門膽管癌患者的生存率［18］。

2 PDT的操作

PDT主要通過在ERCP或經皮經肝膽道鏡（percutaneous transhepatic cholangioscopy，PTCS）引導下將光纖引入腫瘤部位來實現。我們首先在國內報道了膽道鏡和ERCP下PDT聯合微創治療對提高膽管癌的效果，提高患者生活質量及延長生存期有重要的臨床意義［19］。數字膽管鏡引導的膽道PDT作為肝外膽管癌姑息治療的一種輔助方式也是可行且安全有效的［20］。導管內內熒光診斷法是一種高度特異性的技術，可以可靠地檢測主要由腫瘤組織積累的光敏劑，和光動力療法聯合使用使能夠改善腫瘤的治療效果［21］。也有學者使用超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）通過柔性激光探頭引導PDT治療膽管癌，證實也是可行和安全的［22］。EUS引導可提高PDT應用的安全性，彩色多普勒可降低穿刺位于胃、十二指腸壁與靶腫瘤之間的大血管的風險。這項初步研究是有限的，因為它是單臂設計包括一小部分病人因此，需要進一步研究這包括需要有足夠數量的患者進行長期隨訪以確認結果。

3 PDT與支架

膽管癌的特征是黃疸、膽汁淤積和膽管炎。大多數肝門部膽管癌患者都需要膽道支架植入，單純放置膽管支架只能獲得短期的緩解，PDT療法結合支架植入在膽管癌病人解除膽道梗阻方面也顯示出了非常有前景的結果。對于膽道分叉引起的膽管癌，雙側引流是否優于單側引流仍在討論中。由于30%的肝容量的引流被認為足以解決黃疸［23］，因此在主要肝段使用一個支架可能就足夠了。單次支架植入技術上更容易，也更便宜。相反，在不引膽管中注射造影劑會增加膽管炎的風險。為了防止這種并發癥，可能需要雙側支架植入。有幾篇報道比較了單側和雙側支架植入術治療不可切除的肝門部膽管癌的效果。在一項回顧性研究［24］中，觀察到雙側塑料支架植入術患者的最佳生存率。雙葉膽管造影混濁而單葉引流的患者存活率最差。另一項回顧性研究顯示單側和雙側（金屬）支架植入術［25］無差異。一項前瞻性對照和隨機研究顯示雙側（塑料）支架植入術［26］無顯著優勢。此外，與單側塑料支架組相比，雙側支架組有更高的早期并發癥（如早期膽管炎）發生率。另一項回顧性研究顯示，金屬支架在單側和雙側支架中沒有觀察到差異（關于生存時間，支架通暢，無并發癥生存），但雙側支架組的并發癥發生率較高（肝膿腫）［27］。

PDT似乎比RFA和/或單純支架姑息術表現出更好的總生存率和30天死亡率［28］。在不能切除膽管癌的姑息治療中，PDT似乎明顯優于單純膽管支架。在這些患者中，PDT應該作為膽道支架植入的輔助手段［29］。通過插入自膨脹金屬支架進行連續膽道引流的PDT治療是可行的，而且自膨脹金屬支架在遠端腫瘤中顯示出顯著優勢。PDT支架治療比單獨支架治療有更長的生存期。診斷后早期PDT治療和多次PDT治療顯示有生存益處。接受PDT治療的患者金屬支架的通暢時間更長［30］。PDT療法對無法切除的膽管癌患者的生存有顯著影響。然而，PDT治療與膽管炎和支架更換的高發生率相關，這表明需要在治療后進行積極的支架植入。ERCP-或經皮經肝膽管鏡檢查PTCS-指導的PDT+支架置入可以延長無法切除的肝門膽管癌患者的生存期，特別是那些復發的患者，并在不增加不良事件的情況下改善生活質量［31］。對于不可切除的肝門部膽管癌患者，一療程PDT治療后金屬支架可能是安全的，并發癥發生率可接受。與對照組相比，PDT組患者的支架通暢時間顯著延長［32］。在Ortner等人的第一個RCT研究中，PDT治療后膽管癌患者的中位生存時間為493天，而單獨接受膽道支架治療的中位生存時間為98天［33］。肝細胞膽管癌合并膽管侵犯是罕見的。在不能切除的病例中，PDT聯合放置支架可用于解決梗阻性黃疸［34］。

綜上所述，單側或雙側支架置入術在內鏡下治療肝門部膽管癌中的優越性仍不清楚。需要進一步的精心設計的研究來闡明最佳的入路。在此之前，在黃疸和膽管炎未完全緩解的情況下，先進行單側支架置入再進行支架置入可能是一種合理的策略。

4 PDT聯合化療

完全手術切除仍然是治療肝外膽管癌的基礎，但由于其解剖位置和病史，大多數患者在診斷時局部進展。除姑息性膽管支架外，不能切除膽管癌患者的治療選擇有限。全身化療是肝門部膽管癌的另一種選擇。膽管腫瘤只有中度化療敏感性，目前沒有標準的化療方案。對幾種不同的細胞毒性藥物進行了評估，但結果大都令人失望。大多數方案是以吉西他濱為基礎的，或單藥或與5-氟尿嘧啶（FU）和其他藥物聯合使用。一項隨機3期研究顯示，在晚期膽道癌患者中，順鉑聯合吉西他濱vs.吉西他濱單用與顯著的生存優勢相關。然而，只有一亞組患者有肝門部膽管癌。一項基于吉西他濱的膽管癌化療前瞻性研究證明，順鉑聯合吉西他濱對局部晚期或轉移性膽道癌是一種有效的治療方案［35］。在這項研究中，順鉑-吉西他濱組的中位總生存期為11.7個月，吉西他濱組為8.1個月（P＜0.001）。然而，順鉑-吉西他濱組的總中位生存期并不比之前僅姑息性膽道引流的結果長。這項隨機研究的一個局限性是一個異質組，除了膽管癌外，還包括膽囊癌和壺腹癌。在不能切除的肝外膽管癌患者中，與單純化療相比，PDT與生存獲益相關［36］。

已有研究表明PDT聯合化療比單獨PDT治療，患者存活時間更長［37］。PDT聯合化療療效明顯優于單純化療。PDT療法的應用與較長的生存期顯著相關，在晚期膽管癌中顯示出益處［38］。在多因素分析中，單獨選擇PDT或PDT聯合化療與單獨化療相比，是一個顯著的獨立生存預測因子，表明PDT有利于生存。在肝門膽管癌患者中，同步放化療、螺旋放療、調強放療和卡培他濱聯合PDT療法的耐受性良好［39］。而且，重復PDT聯合吉西他濱為基礎的聯合治療可以對肝門部不可切除膽管癌患者提供顯著的生存獲益［40］。

5 PDT與肝移植

多模式新輔助治療后，肝移植為不可切除的膽管癌患者提供了潛在的治療選擇。然而，在美國12個移植中心進行的一項研究中，報告的4.6個月后患者方案退出率為25%［41］。中輟的主要原因包括對放化療的不耐受、腫瘤進展和轉移性疾病的證據。改進局部腫瘤控制的新方法可能使更多的患者最終接受肝移植并提高生存率。有研究表明ERCP指導的PDT治療可以為等待肝移植的無法治愈的膽管癌患者提供局部控制［42］。但是這項研究受限于患者數量少，屬于回顧性研究并且缺乏對照組，還需要前瞻性的多中心研究將來進一步證實PDT療法對等待肝移植的無法切除的膽管癌患者的局部控制效果。

6 總結

膽管癌是一種罕見的腺癌，位于肝外和肝內膽管樹，不包括壺腹和膽囊。在過去的幾十年里，膽管癌的發病率在世界范圍內呈上升趨勢。膽管癌的危險因素包括肝硬化、原發性硬化性膽管炎、一些先天性肝臟畸形、弓形蟲和華支睪吸蟲感染以及接觸二氧化釷。然而，大多數膽管癌患者并沒有明確的危險因素。在大多數情況下，膽管癌很難在早期診斷，使治療性切除相當困難。

1991年，McCaughan報告了第一例經組織學證實為膽總管腺癌的婦女，經6次注射二血卟啉醚和7次PDT治療成功治療，PDT治療后患者存活4年［43］。PDT療法用于治療癌癥已經超過40年了。雖然主要集中在表面或淺表病變，但其應用于深層實質惡性腫瘤的治療已迅速增長。光化學反應由光敏劑組成，當受到特定波長的光照射時，光敏劑產生細胞毒性單線態氧。最終的結果是，主要通過凋亡、微血管損傷和抗腫瘤免疫反應，有效地誘導細胞死亡。PDT療法目前被用于許多癌癥的治療，包括肺癌、頭頸癌、肝轉移癌和前列腺癌。越來越多的證據表明它的療效，越來越多的影像學指導PDT的使用，以及PDT固有的微創特性，表明它應該成為介入膽管癌中不斷增長的一系列技術的重要補充。PDT是微創的，我們的經驗是膽管癌PDT治療后會存在一定的膽管炎發生率，但是可控制的輕度的。PDT的不良事件發生率較低，光毒性不是一個主要問題，都可自行緩解。

無法切除的膽管癌的標準治療方法還沒有得到很好的研究。支架植入術、PDT療法和全身化療的聯合治療似乎優于單獨支架植入術和PDT療法。需要更多設計良好的研究，包括不同的治療模式，以更好地確定在不同時間點的不可切除膽管癌患者的最佳治療。