動脈粥樣硬化患者炎癥因子標志物的研究進展

王坤，崔建設

(黃河三門峽醫院檢驗科，河南 三門峽 472000)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)的發生發展與多種因素有關，As病變是由脂質條紋到纖維斑塊和粥樣斑塊演變的過程，包括易損斑塊的生成、破裂和血栓形成等[1]。以往認為As是一種動脈內膜炎，但此觀點未被普遍接受；目前認為As是一種炎癥性疾病。炎癥反應參與了As的變質、滲出及增生等病理過程[2]。在As發生發展過程中，大量炎癥介質及炎癥細胞參與了斑塊的形成、破裂，使As整體呈現出慢性炎癥細胞浸潤的特征[3]。當機體受外界刺激或損傷后，炎癥反應啟動，并釋放促炎因子與抑炎因子，調和并牽制炎癥反應，一旦促炎與抗炎失衡，將導致炎癥反應發生，因此促炎與抑炎失衡是炎癥反應的核心機制，其在As發生與發展過程中有重要作用[4]。近年來，大量As炎癥因子標志物的出現，為As的早期診斷提供了新思路，同時也為疾病的治療提供了新靶點與新方向。白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、內皮細胞黏附分子1等促炎因子參與了As的炎癥反應，是推動As發生發展的關鍵，也可作為較敏感的As的早期檢測指標；除上述常見的促炎因子外，IL-10、脂聯素等抑炎因子也在As發生發展中發揮作用。現就As患者中炎癥因子標志物的研究進展予以綜述。

1 促炎因子

促炎因子主要通過誘導內皮黏附、單核細胞損傷及內皮損傷參與As的發生與發展，同時促炎因子也可促進細胞外基質降解并抑制修復，從而增加斑塊的不穩定性，繼而誘導As的發生與發展[5]。目前，已經被證實參與As發生發展的促炎因子標志物較多，包括IL-6、IL-18、IL-27、CRP、TNF-α、γ干擾素等。

1.1IL-6、IL-18、IL-27 IL是重要的炎癥標志物，參與多種炎癥反應，在炎癥的不同階段發揮不同的功效，其水平與心腦血管事件呈顯著正相關[6]。目前，已被證實推動As疾病進展的IL包括IL-6、IL-18、IL-27等[7]。IL-6可由多種細胞分泌，主要通過放大急性炎癥反應參與炎癥反應的發生與發展[8]。As發病后，IL-6可通過誘導血小板源性生長因子表達并加速血管平滑肌細胞增殖，促進As進展[9]。Reiss等[10]研究發現，IL-6的表達水平與As的病情呈正相關，其不僅參與了As的發生，也推動了As的發展。

IL-18是另一種常見的促炎因子，是炎癥反應鏈的重要參與指標，可發揮多向性效應。其主要通過阻滯膠原蛋白的合成過程加速As斑塊的形成，進而影響As斑塊的穩定性[11]。此外，IL-18還可誘導多種生物活性物質在血管內皮產生，促進斑塊內單核細胞沉積，加速As斑塊破裂進程，最終引起斑塊內細胞死亡，導致血栓形成。Bhat等[12]研究發現，As患者經系統治療后病情明顯緩解，IL-18水平顯著降低，提示IL-18過表達可能參與了As斑塊的形成，可能是造成斑塊易損的主要原因。但這一結論尚未被證實，相關研究也未能明確其具體機制。

IL-27主要通過結合IL-27受體激活信號轉導及轉錄激活因子1信號通路，導致信號通路磷酸化，進而上調信號轉導及轉錄激活因子1信號通路介導的γ干擾素與新型轉錄因子T-bet基因的表達，繼而誘導As的發生或推動As病情進展；此外，IL-27還能誘導肥大細胞、單核細胞分泌IL-1、IL-12及TNF-α等炎癥因子，進而推動炎癥的發展[13]。Gregersen等[14]研究發現，As患者血漿IL-27水平明顯高于健康對照者，且IL-27表達水平的提高能夠促進IL-1的釋放并提高單核細胞炎癥小體3的活化程度，進而推進炎癥的發展。

目前尚未完全明了IL在As疾病中的作用，但因IL在炎癥反應中的突出作用，故臨床仍有必要繼續探究其他IL可能對As的介導作用，豐富對As發病機制的認識，進一步發現更加合適的As標志物，為As的診斷與治療提供新方向。

1.2CRP CRP主要由肝臟產生，是一種急性期反應物，當組織損傷、感染等引起炎癥反應時，CRP水平急劇升高，甚至可超過正常水平上限的1 000倍[15]。在As病灶中可檢測出CRP，提示CRP與As存在聯系。Paraskevas和Mikhailidis[16]對As患者的研究發現，早期CRP水平可作為預測心血管事件風險的主要指標，其水平在一定程度上也反映了As的病情進展；此外，降低As患者的CRP水平可減少冠狀動脈事件的發生。細胞黏附因子的水平主要受CRP水平調節，因細胞黏附因子在As發生發展中起著重要的調節作用，故認為CRP表達上調是加速As斑塊形成的重要原因[17]。CRP可通過誘導一氧化氮和趨化因子表達、影響黏附分子表達等引起一系列繼發反應，加快內皮細胞炎癥進展；CRP還能通過激活補體系統，導致機體內脂質大量沉積并引起內皮功能損傷；此外，CRP還可促進單核-巨噬細胞活化，增強細胞的吞噬作用，導致大量泡沫細胞形成，進而促進As進展[18]。Stancel等[19]研究了CRP參與As發病的機制，發現CRP可通過結合血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體增加表達，誘發內皮功能障礙，對血管細胞產生促炎作用，說明CRP的促炎作用也參與了As的形成過程。但CRP是否是直接導致As發生發展的因子目前尚未證實，未來需進一步探索。

1.3TNF-α TNF-α主要由巨噬細胞和單核細胞分泌，其存在于As斑塊中，參與了As與炎癥反應過程，并與斑塊穩定性相關。TNF-α能夠直接損傷血管內皮細胞，引起病理性炎癥反應，同時TNF-α可誘導斑塊中巨噬細胞表達，推動基質金屬蛋白酶分泌，進而降低As穩定性[20]。此外，TNF-α還可刺激內皮細胞大量分泌黏附分子，抑制一氧化氮合酶生成，最終導致As斑塊形成。TNF-α過表達可誘導血管內皮細胞凋亡，引起As斑塊破裂，進而損傷內皮細胞功能；同時TNF-α過表達還可刺激其他炎癥因子生成，間接發揮促炎作用，進一步加速As斑塊的形成與發展[21]。Zhang等[22]發現，TNF-α通過增加低密度脂蛋白跨內皮細胞轉運，加快早期As的進程。以上研究表明，TNF-α參與了As的發展，臨床可進一步研究TNF-α與As的關系，明確TNF-α促進As發展的機制。

1.4γ干擾素 γ干擾素主要由自然殺傷細胞、輔助性T細胞1、巨噬細胞等分泌，其介導的炎癥反應可能參與了As的發生與發展，且在As病變期呈高表達[23]。在As的疾病進展中，γ干擾素通過多種途徑發揮促炎作用。氧化應激反應在As的發生發展過程中發揮關鍵作用，γ干擾素可通過誘導氧自由基生成、刺激機體氧化應激反應發生推動As進展[24]。γ干擾素還對血管內皮細胞、巨噬細胞等有較強的活化作用，能通過上調巨噬細胞、單核細胞以及泡沫細胞膽固醇酰基轉移酶-1的表達，提高各細胞因子合成固醇酯的能力，從而催生泡沫細胞，導致As病情惡化[25]。內皮細胞功能障礙是As發生發展的關鍵環節，內皮細胞受到危險因素刺激后將促進內皮細胞分泌血管活性物質，誘使機體出現內皮細胞功能障礙與抗血栓形成功能障礙，導致As發生。因γ干擾素是重要的內皮細胞活化因子，結合內皮細胞與As的關系，推測γ干擾素可通過選擇性上調炎癥因子引起內皮細胞炎癥反應，這可能是導致As發生發展的關鍵原因。

Dinh等[26]對慢性高膽固醇血癥小鼠的晚期As進行研究發現，As進展與氧化應激、炎癥反應相關，As小鼠的IL-6、TNF-α、γ干擾素水平顯著升高。可見，γ干擾素是As進展過程中重要的促炎因子，其過表達導致的炎癥反應的發生及進展直接參與了As的發生發展，這一結果可作為未來As早期預測、診斷與治療的新方向。

2 抑炎因子

除促炎因子外，IL-10、脂聯素等抑炎因子也存在于冠狀動脈中，其通過活化巨噬細胞抑制促炎因子的表達，建立促炎與抑炎的平衡，通過這種平衡，抑炎因子可調節As的發生發展，這可能是抑制As進一步發展的關鍵。同時，部分抑炎因子還能對脂質沉積、血管內皮損傷等發揮反向作用，參與了抑制或延緩As發生發展的過程。

2.1IL-10與IL-37 IL-10是IL家族的一種多功能細胞因子，主要由B細胞、輔助性T細胞2等分泌，具有免疫調節、抗炎等多重作用，是理想的抑炎因子，可抑制巨噬細胞、T細胞活化，阻止多種生長因子、炎癥因子合成，進而抑制炎癥反應的發生與進展[27]。IL-10通過抑制IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子抑制炎癥遞質合成，進而抑制單核細胞貼壁，下調細胞黏附分子表達，從而減少基質金屬蛋白酶合成，增加金屬蛋白酶組織抑制因子1的合成；同時，IL-10還能抑制細胞的增殖與凋亡，調節膽固醇代謝，促進As斑塊趨于穩定，避免破裂；另外，IL-10還能抑制泡沫細胞中人血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1誘導的核因子κB的激活，阻止炎癥進程[28]。可見，IL-10的表達能夠影響多種細胞的活動，從而發揮抑制炎癥的作用。Lu和Daugherty[29]研究發現，IL-10與As進程聯系緊密，其參與As的發生發展主要通過B1-B細胞完成，B1-B細胞通過調節IL-10的水平發揮As保護作用，一旦B1-B表達失調，對IL-10的調節作用也將受影響，進而影響IL-10對As進程的抑制，進一步誘導甚至加重As的發生與發展。因此，確保IL-10的正常表達可能對抑制As的發生或延緩As進程有一定價值。研究發現，與健康人群相比，As患者的血漿IL-10水平更低，而藥物治療后隨著患者血漿IL-10水平的升高，As患者病情明顯改善，說明升高抑炎因子的水平可增加機體的抗炎能力[30]，其或可成為治療As的新途徑，為預防和治療As疾病提供依據。

IL-37是新近命名的IL家族成員，可通過抑制促炎因子的生成與增殖發揮對免疫性疾病及炎癥性疾病的保護作用[31]。IL-37在人類As泡沫細胞中存在表達，其與IL-18BP結合能夠拮抗促炎因子IL-18，并抑制其促炎功能[32]；同時，IL-37還可通過與Smad3結合，調節巨噬細胞的脂代謝，從而抑制其他參與As發生發展的促炎因子的分泌，進而抑制As進程[33]；另外，IL-37還可通過阻止巨噬細胞活化，抑制As的發展[34]。

2.2乳脂肪球表皮生長因子8(milk fat globule EGF factor 8，MFG-E8) MFG-E8廣泛存在于人體各種組織中，也存在于樹突狀細胞、附睪細胞、巨噬細胞等多種細胞中，其表達水平與頸As程度相關[35]。MFG-E8主要通過介導巨噬細胞吞噬程序性死亡細胞參與免疫反應和抗炎過程；通過下調TNF-α、IL-6等促炎因子的水平，上調IL-4、IL-10等抑炎因子的表達實現對As進程的影響[36]。另外，MFG-E8還可抑制胞外信號調節激酶、促分裂原活化的蛋白激酶、p38促分裂原活化的蛋白激酶的激活，下調促炎因子水平，參與抗炎過程，進而抑制As的發生與發展[37]。Dai等[38]對MFG-E8與冠心病的關系進行研究發現，冠心病患者的MFG-E8水平低于健康人[(134.89±4.74)ng/mL比(673.20±112.34)ng/mL]，且MFG-E8與高敏CRP、冠狀動脈病變評分呈負相關，說明MFG-E8與冠狀As密切相關。MFG-E8可抵抗As的發生發展，As患者補充外源性MFG-E8或增強MFG-E8抗粥樣硬化效果或可改善As患者病情。

2.3脂聯素 作為脂肪組織表達的產物，脂聯素是一種具有生物活性的類似膠原結構的蛋白，僅由脂肪細胞特異性分泌，在血液循環中水平較高[39]。脂聯素在脂紋泡沫細胞以及受損血管內膜下表達，提示脂聯素可能作用于As病變組織，對血管有保護作用[40]。脂聯素可抑制TNF-α的表達，下調TNF-α誘導的IL-8、細胞間黏附分子-1、血管內皮細胞黏附分子-1等的表達，進而改善內皮功能，抑制血管平滑肌細胞的遷移與增殖，減輕機體的血管內皮炎癥反應；同時，脂聯素還能通過降低巨噬細胞中膽固醇的水平，抑制巨噬細胞向泡沫細胞轉變，減少巨噬細胞對膽固醇的攝取，進而減少脂質沉積；此外，脂聯素還能抑制巨噬細胞趨化因子配體和轉化生長因子受體蛋白3的生成，阻滯纖維細胞向肌纖維細胞轉化，進而避免As加重[41]。可見，脂聯素具有一定的抗炎與抗As能力，其或可為As的治療提供新思路。Wang等[42]研究發現，脂聯素和纖溶酶原激活物抑制物-1與As形成呈負相關。Souza等[43]研究發現，血清脂聯素水平與冠心病的發生呈負相關，但冠心病穩定組與不穩定組的脂聯素水平比較差異無統計學意義，說明脂聯素雖具有抗炎和抗As特性，但其可能不參與冠心病病情進展，故脂聯素是否參與了As的進展，是否可以作為As斑塊硬化與穩定性的評價指標還需進一步研究。

3 小 結

As發生發展機制較為復雜，促炎因子、抑炎因子等眾多炎癥因子參與其中，促炎因子對病情的發生與發展有促進作用，而抑炎因子具有抗炎與抗As之效，兩者在炎癥反應中均具有重要的調節及平衡作用。因此，對As相關炎癥因子標志物進行研究，嘗試通過干預炎癥因子的表達達到減輕As患者炎癥反應并延緩As病情的目的。同時，由于炎癥因子廣泛而復雜的生物學效應，需要進一步研究并闡明其相關機制，包括其在免疫應答、炎癥反應等過程中的作用，以全面了解促炎因子和抑炎因子各自產生的效應及相互作用，從而明確As的發病機制，為提升As評估的準確度及尋找新的治療靶點、新思路提供依據。