達格列凈治療2型糖尿病的研究進展

趙香芳，常連慶，呂春雷，劉乃琴，王喻

(聯勤保障部隊天津康復療養中心干部病房科，天津 300381)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是由遺傳因素、環境因素等導致的進展性慢性疾病。最新流行病學調查結果顯示，我國T2DM的發病率為10.4%，其中女性患病率為9.6%，男性為11.1%，且隨著超重及肥胖人群的增多，T2DM的發病率逐年升高[1]。T2DM可導致患者消瘦、多食、多飲，如血糖水平控制不佳易并發糖尿病皮膚病變、視網膜病變、糖尿病腎病等，危害患者健康[2-3]。目前，臨床上暫無根治T2DM的有效方法，控制血糖水平仍為治療T2DM、預防糖尿病并發癥的主要方法[4]。常用的降糖藥物可在一定程度上降低血糖水平，但均存在不同程度的局限性，長期服用整體獲益不佳，不利于T2DM患者病情的控制，因此需要聯合其他藥物治療[5-6]。作為低親和力轉運蛋白，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2)可以重吸收腎近曲小管中90%的葡萄糖，使機體血糖水平升高，而SGLT-2抑制劑可阻斷腎近曲小管重吸收葡萄糖，進而促進葡萄糖排出，發揮降血糖的作用[7]。達格列凈為SGLT-2抑制劑，2014年被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準上市，2017年成為首個在我國上市的SGLT-2抑制劑[8]。達格列凈可有效降低T2DM患者的血糖水平，現就達格列凈治療T2DM的研究進展予以綜述。

1 達格列凈的藥理機制

作為一種葡萄糖轉運蛋白，SGLT具有SGLT-1、SGLT-2等分布于不同區域的多種亞型，主要分布于腎小管，可將葡萄糖、鈉離子轉運至細胞，使葡萄糖被機體重新吸收[9]。其中，SGLT-1多分布于腎小管直段(S3段)和小腸上皮，主要負責腎臟內10%的葡萄糖和胃腸內葡萄糖的重吸收；SGLT-2多分布于腎小球近端小管S1段，負責重吸收大部分原尿濾過液中的葡萄糖，未被SGLT-2重吸收的葡萄糖則由SGLT-1重吸收[10]。SGLT-2在腎臟糖代謝中發揮重要作用，達格列凈作為SGLT-2抑制劑，可選擇性阻斷原尿中的葡萄糖被腎臟重吸收進入機體血液中，促進T2DM患者原尿中的葡萄糖隨尿液排出，降低患者的血糖水平[11]。達格列凈的藥物作用不依賴于胰島素的敏感性和機體胰島素的分泌，具有獨立性，對血糖控制不佳的T2DM患者療效顯著。

2 達格列凈在T2DM中的應用

2.1降糖作用 達格列凈降糖效果顯著，可抑制腎臟重吸收葡萄糖，增加葡萄糖的排泄，從而降低T2DM患者的血糖水平。研究表明，達格列凈可有效改善T2DM患者的糖化血紅蛋白、餐后血糖和空腹血糖水平，且臨床試驗發現，單用達格列凈治療T2DM時，機體糖化血紅蛋白水平的降低(0.11%～0.44%)與達格列凈的劑量密切相關[12]。多項臨床試驗顯示，對于二甲雙胍控制血糖不佳的T2DM患者加用達格列凈可有效降低患者血糖，同時可以控制體重[13-14]。Bailey等[15]對T2DM患者分別采用5 mg、10 mg達格列凈以及安慰劑治療，并于24周后在安慰劑治療組中增加二甲雙胍(500 mg/d)治療，結果發現，達格列凈治療組在102周時糖化血紅蛋白水平較安慰劑+二甲雙胍治療組顯著降低，且10 mg達格列凈治療組患者低血糖的發生率更低，體重顯著降低，提示達格列凈的降糖效果顯著優于二甲雙胍聯合安慰劑。由此可見，達格列凈對于二甲雙胍等基礎治療效果不佳的T2DM患者具有顯著的降糖作用。這主要與達格列凈作用于近端小管的SGLT-2、阻斷葡萄糖被腎臟重吸收有關。常規的二甲雙胍、胰島素等藥物作用也依賴于T2DM患者自身的胰島素分泌水平，隨著自身分泌胰島素水平的降低，T2DM患者對胰島素的敏感性也在降低，進而造成降糖藥的藥效降低，影響血糖控制效果。而達格列凈的降糖作用不受胰島素分泌及胰島素抵抗影響，可有效解決T2DM患者胰島素分泌不足導致的二甲雙胍、胰島素等藥物降糖效果不佳的弊端，強化治療效果，更好地降低患者的血糖水平。

2.2降低體重 對于肥胖型T2DM患者而言，在降低血糖的同時減輕體重有重要意義。達格列凈可促進T2DM患者尿液中的葡萄糖排泄，阻礙機體對葡萄糖的重吸收，患者用藥后每日尿液中可排泄50～80 g的葡萄糖，相當于200～300 kcal(1 kcal=4.184 kJ)的熱量，因此，持續使用達格列凈可降低T2DM患者的體重[16]。研究發現，利拉魯肽可在降血糖的同時減輕肥胖型T2DM患者的體重，但利拉魯肽需注射給藥，應用不方便，降低了用藥依從性，且容易引發胃腸道反應，不利于患者健康[17]。Bolinder等[18]對來自5個國家的182例T2DM患者采用二甲雙胍聯合安慰劑或達格列凈治療，結果發現，24周后達格列凈組的T2DM患者體重平均降低2.08 kg。Yang等[19]研究發現，采用5 mg、10 mg達格列凈治療24周的糖尿病患者體重分別降低1.34 kg和1.80 kg，體重減輕效果顯著優于安慰劑組。由此可見，達格列凈具有降低體重的效果。

2.3保護心血管系統 達格列凈可以改善T2DM患者的心肌能量代謝，減輕糖尿病性心室肥厚，保護心血管系統。T2DM患者心肌能量代謝的改變可導致糖超載和脂肪蓄積，引發肥厚型心肌病、糖毒性心功能不全等，加重T2DM患者病情，危害患者健康[20]。達格列凈可改善T2DM患者的心室肥厚或左心室重構癥狀，保護心血管系統，這可能與達格列凈可減輕胰島素抵抗、增加運動耐量、減輕心臟前后負荷以及降低體重等有關[21]。此外，糖尿病患者并發心力衰竭時，容易發生體液潴留，而達格列凈可發揮利尿作用，清除多余體液，在減輕心臟充血的同時不影響動脈灌注，進而改善患者的心力衰竭癥狀，保護患者心臟[22]。

高血壓、高血脂均會增加T2DM患者的糖代謝紊亂，誘發血栓形成，引發血管病變，因此做好T2DM患者的綜合管理，控制T2DM患者的體重、血壓、血脂等代謝指標十分必要[23]。達格列凈還可以通過降低T2DM患者的血壓、血脂等作用抑制動脈粥樣硬化，降低心血管疾病的發生率[24]。Vasilakou等[25]薈萃分析了達格列凈對T2DM患者血壓的影響，結果顯示，T2DM患者使用達格列凈后舒張壓平均降低了1.75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，收縮壓平均降低了3.88 mmHg。此外，臨床試驗發現，T2DM患者持續使用達格列凈24周、102周的血壓較基線水平顯著降低，提示短期或長期應用達格列凈均可以降低T2DM患者的血壓水平，但短期使用達格列凈的降壓效果更顯著，這可能與達格列凈短期使用時引發的滲透性利尿有關[26]。有關T2DM患者長期使用達格列凈降血壓的機制目前尚不明確，多項研究表明，達格列凈可以增強血管順應性，改善動脈粥樣硬化程度，降低血壓；同時，達格列凈還可以降低炎癥反應，逆轉腎臟微血管病變，進而保護腎臟、降低血壓[27-28]。因此，對于合并高血壓、高血脂或動脈粥樣硬化的T2DM患者采用達格列凈治療效果顯著，可有效預防心血管疾病的發生。

2.4保護腎臟 除了降低血糖及體重外，達格列凈治療糖尿病時還具有保護腎臟的作用。實踐表明，SGLT-2抑制劑可以保護腎臟，減少尿蛋白的排泄，隨訪12周可見尿白蛋白/肌酐比值降低[29]。另有研究系統地回顧了SGLT-2抑制劑治療伴有或不伴腎功能不全的T2DM患者的療效，結果發現，在抑制SGLT-2時，伴有或不伴腎功能不全的T2DM患者的腎功能均可獲得保留，SGLT-2抑制劑可有效阻止患者的腎功能惡化，降低病死率[30]。由此可知，SGLT-2抑制劑達格列凈可降低T2DM患者的尿白蛋白/肌酐比值，保護腎臟[31]。達格列凈產生的腎臟保護作用機制主要包括：①達格列凈可以阻止腎臟近端小管重吸收鈉和葡萄糖，使輸送至致密斑的鈉含量增加，促進受損腎小管和腎小球的恢復，進而降低腎小球的內壓力；②達格列凈的降糖、降血壓及促進鈉排泄等作用對于尿白蛋白/肌酐比值的改善有促進作用；③達格列凈可以減少轉化生長因子-β、單核細胞趨化蛋白-1等的生成，而這些因子與氧化應激反應、腎炎、腎小球肥大等密切相關[32-33]。此外，胰島素抵抗、肥胖等也會加快腎臟疾病的進展，而達格列凈可通過減輕體重以及降低胰島素抵抗、腎臟氧化應激反應等來保護腎功能。一項針對達格列凈對肥胖胰島素抵抗模型大鼠腎功能影響的實驗顯示，大鼠因高脂飼料喂養引發胰島素抵抗和肥胖，腎功能嚴重受損，而通過達格列凈治療可有效提高受損腎小球腎胰島素信號的轉導能力，減輕腎臟損傷[34]。因此，達格列凈在治療T2DM患者時，可有效減少腎臟損傷，減輕機體炎癥反應程度，進一步增強降糖功效。

3 不良反應

隨著達格列凈在臨床中的廣泛應用，該藥物的不良反應也逐漸引起人們的關注。低血糖、腹瀉、支氣管炎、乏力、生殖系統感染、腎功能降低等均為達格列凈的不良反應[35]。其中，低血糖、腎功能降低以及泌尿、生殖系統感染等更受關注。

3.1低血糖 當達格列凈與磺脲類、二甲雙胍、胰島素等藥物聯用時，T2DM患者的低血糖風險容易增加，且低血糖的發生與達格列凈的治療時間及給藥劑量相關。相關研究表明，達格列凈在治療T2DM時引發低血糖的概率極低，與安慰劑組相比差異無統計學意義，說明達格列凈具有較高的安全性[36]。然而，齊昊和劉冰[37]對高劑量(10 mg)達格列凈與安慰劑治療的T2DM患者的體重、糖化血紅蛋白水平進行了比較，結果發現，高劑量達格列凈雖可有效降低T2DM患者的體重和糖化血紅蛋白水平，但會引發低血糖、尿路感染等并發癥。提示高劑量達格列凈的低血糖風險較高，臨床在使用達格列凈治療T2DM時需注意藥物的劑量，以減少低血糖的發生。而達格列凈與沙格列汀等降糖藥物聯用時，在降低血糖的同時還可減少低血糖的發生，因此在使用達格列凈治療T2DM患者時，需根據患者病情及藥物不良反應等綜合考慮藥物聯用方案，以便保證治療的安全性，降低不良反應發生率。

3.2泌尿、生殖系統感染 達格列凈在治療T2DM時可促進葡萄糖隨原尿液排出，這也為泌尿、生殖系統的細菌繁殖創造了條件[38]。方振威等[39]研究發現，達格列凈組低血糖的發生率為5.79%(65/1 122)，與安慰劑組[8.08%(50/619)]比較差異無統計學意義，但生殖系統感染的發生率高于安慰劑組[2.08%(23/1 105)比0.33%(2/611)]，說明達格列凈治療T2DM患者的安全性較好，但仍需注意用藥引發的生殖系統感染等問題。達格列凈引發的泌尿感染多為膀胱炎、尿道炎，而生殖感染多以念珠菌感染為主，包括龜頭炎、陰道炎等，一旦發現應及早進行抗感染治療。為避免嚴重泌尿、生殖系統感染的發生，在對T2DM患者使用達格列凈治療期間應密切監測患者的生命體征，強化疾病宣教，盡快規避泌尿、生殖系統感染的誘發因素[40]。

3.3腎功能降低 治療腎功能正常的T2DM患者時，達格列凈可下調腎小管SGLT-2受體的表達，減少機體重吸收葡萄糖等，發揮降壓、保護腎臟及抑制腎血管重構進展等作用[41]。腎衰竭是T2DM患者較為嚴重的并發癥，對于腎功能嚴重損害的患者使用達格列凈是否可以改善腎病死亡、腎移植等腎臟結局仍存在爭議[42]。治療腎衰退的T2DM患者時，達格列凈的藥效學會發生變化，對于腎小球濾過率>60 mL/(min·1.73 m2)的腎損傷患者無需調整劑量，但對終末期腎病患者或者腎小球濾過率<30 mL/(min·1.73 m2)的腎損傷患者無效[43]。達格列凈可能會增加腎臟損傷，對于65歲以上的、血容量不足的T2DM患者應在使用前進行腎功能評估，判斷達格列凈對患者腎臟的損傷風險，以確保藥物使用的安全性[44]。

4 小 結

達格列凈對于二甲雙胍、胰島素等常規降糖藥物治療不佳的T2DM患者具有較好的降糖效果，且達格列凈在降低血糖的同時還可減輕體重，保護腎臟。此外，達格列凈對T2DM患者的心肌能量代謝具有改善作用，可抑制動脈粥樣硬化。但達格列凈也會引發低血糖、泌尿、生殖系統感染等不良反應，且可能會加重嚴重腎功能損害者的腎臟損傷，因此臨床應用達格列凈治療T2DM時，需綜合考慮T2DM患者的病情、并發癥等，合理用藥，盡量減少不良反應的發生。但因達格列凈上市時間較短，且對于特殊人群的用藥安全性也暫未達成一致，未來仍需開展多項研究加以明確。