淺析離子通道參與的抑制神經興奮物質的作用機理

張愛清

（武漢市第六中學 湖北武漢 430016）

在神經興奮的傳導或傳遞中，細胞膜上的“離子通道”是局部電流產生的重要結構基礎，具有重要的生理功能。離子通道按激活機制劃分，主要分為以下幾類：

①電壓門控性通道，又稱電壓依賴性或電壓敏感性離子通道。該通道因膜電位變化而開啟和關閉，以最容易通過的離子命名，如K+、Na+、Ca2+、Cl-通道4種主要類型。

②配體門控性通道，又稱化學門控性離子通道或遞質敏感性通道，由遞質與通道蛋白質受體分子上的結合位點結合而開啟，以遞質受體命名（如門冬氨酸受體通道等）。配體-門控通道實際上是離子通道型受體（一類自身為離子通道的受體），可以是乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體等陽離子通道，也可以是甘氨酸、γ-氨基丁酸的受體等陰離子通道。

③機械門控性通道，又稱機械敏感性離子通道，是一類感受細胞膜表面應力變化，實現胞外機械信號向胞內轉導的通道，如某些離子通道就是自主神經系統中感覺神經元的血壓傳感器。

很多外在藥物（如通道阻滯劑和通道激活劑等）可以影響離子通道的開放和關閉，阻滯或促進通道的失活。影響鈉離子通道的常用藥物或毒素有Na+通道阻斷劑（河豚毒素、石房蛤毒素）、活化抑制劑（局麻藥普魯卡因、利多卡因、苯妥英鈉、卡馬西平等）、電壓門控調制劑（蝎毒、海葵毒素、箭毒蛙毒素、藜蘆堿、烏頭堿、除蟲菊酯等）。它們影響通道的激失活過程，故又稱閘門調制劑。鈣離子通道分為受體激活的鈣通道和電壓依賴的鈣通道。臨床常用的鈣拮抗劑（也叫鈣通道阻滯劑）有硝苯吡啶、異搏定、硫氮唑酮、尼群地平等。維拉帕米、普尼拉明是最早發現的鈣通道阻滯藥。鉀通道阻滯劑種類很多，有無機離子（如Cs、Ba等）、有機化合物（如四乙胺、4-氨基吡啶等）、多種毒素（如蝎毒、蛇毒、蜂毒、蜘蛛毒素等）以及目前臨床治療藥物（如鹽酸胺碘酮、多非利特、索他洛爾、磺酰脲類降糖藥等。

高級神經活動的基本過程有興奮和抑制。在任何反射活動中，中樞內既有興奮活動，又有抑制活動。下面以常見的抑制性神經遞質、麻醉藥物、神經毒素、殺蟲劑等為例，探討其抑制神經興奮的作用機理，尤其是其中涉及到的與細胞膜離子通道的關聯。

1 抑制性神經遞質

抑制性遞質，指抑制性突觸的化學神經遞質。在中樞神經系統中有γ-氨基丁酸，甘氨酸和多巴胺等。但是，有如乙酰膽堿在神經肌肉接頭處是興奮性遞質和在心臟的迷走神經末端是抑制性遞質那樣，化學遞質是興奮性還是抑制性，并不是由物質決定的，而是取決于它所作用的突觸下膜的離子通透性和細胞內的離子濃度（主要是氯離子）。抑制性突觸前神經元軸突末梢興奮，突觸前膜釋放抑制性神經遞質，此遞質與突觸后膜特異性受體結合，特別是使Cl-通道增加。Cl-內流使突觸后膜的膜電位增大（如由-70 mV增加到-75 mV），出現超極化，稱為抑制性突觸后電位。此時，突觸后神經元不易去極化，不易發生興奮，表現為突觸后神經元活動的抑制。

氯離子是體內最重要最豐富的陰離子，起著各種生理學作用。氯離子通道組織分布廣泛，參與了眾多的生理過程包括細胞體積的調節、膜電位的穩定性調節、信號轉導以及跨上皮運輸等。在膜系統中，特殊神經元里的氯離子可以調控甘氨酸和γ-氨基丁酸的作用。依調控機制將哺乳動物體內的氯離子通道分為5類：

①囊性纖維化跨膜轉導調控因子，由環腺苷酸（cAMP）依賴的磷酸化激活；

②鈣離子激活的氯離子通道；

③電壓門控性氯離子通道；

④配體門控氯離子通道，主要由γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸激活；

⑤容積調控性氯離子通道。

以γ-氨基丁酸（GABA）為例，它是一種天然存在的非蛋白質氨基酸，是哺乳動物中樞神經系統中重要的抑制性神經傳達物質，抑制中樞神經系統過度興奮，對腦部具有安定作用，在控制疼痛方面具有重要作用。GABA可被氨基丁酸轉氨酶降解而失活。在突觸前神經細胞內合成后，貯存在突觸小泡內，以防被胞漿內其他酶系所破壞。當興奮抵達神經末梢時，GABA通過胞吐作用釋放到突觸間隙，并與位于突觸后膜上的GABA受體結合。該受體是膜上某些離子的通道。當GABA與受體結合后通道開啟，使陰離子內流，膜內外電位差增大，造成超極化。膜電位依然保持靜息狀態的外正內負，使另一個興奮性的沖動到達該突觸時達不到閾值電位，因此突觸后膜部位沒有能產生沖動繼續傳遞興奮，從而抑制突觸后神經細胞興奮的產生。

GABA受體主要有GABAA受體、GABAB受體和GABAC受體3種。GABA的不同生理功能的發揮依賴于不同受體的結合。其中，GABAA受體是細胞膜上的化學門控通道，屬促離子型受體，受體蛋白本身就是離子通道。與GABA結合后，導致Cl-通道開放，引起神經元的抑制。GABAA的激活可通過氯離子的流入、細胞膜的超極化和興奮性信號的分流而降低神經元的興奮性，引起快速短暫的突觸后電流而產生神經系統的抑制作用。該受體激動劑為蠅蕈醇和檳榔次堿，抑制劑為荷包牡丹堿和印防已毒素。GABAC受體存在于視覺的神經通路中，屬配體門控氯離子通道，通過開啟氯離子通道產生和抑制效應。其特點是對GABAA受體抑制劑荷包牡丹堿和GABAB受體特異性激動劑氯苯氨丁酸皆不敏感，而能被GA BA類似物和4-氨基巴豆酸激活。此外，蠅蕈醇也是GABAC受體的選擇性激活劑，印防己毒素、咪唑-4-乙酸是GA?BAC受體的抑制劑。

2 麻醉藥物

廣義的麻醉藥包括全麻藥、局麻藥。全麻藥按給藥方式可分為靜脈注射類用藥和吸入性麻醉藥，其中靜脈注射類藥物按照藥效又分為全麻藥物、肌松藥、鎮靜催眠藥、鎮痛藥物四類。目前，國內最主要和使用最廣泛的麻醉用藥為丙泊酚（全麻藥）、依托咪酯（全麻藥）、右美托咪啶（鎮靜催眠藥）、咪達唑侖（鎮靜催眠藥）等。與麻醉有關的4種主要受體類型是：G蛋白偶聯受體（阿片類、兒茶酚胺類）、配體門控離子通道（催眠藥、苯二氮?類、肌肉松弛劑，氯胺酮）、電壓門控離子通道（局麻藥）和酶（新斯的明、氨利農、咖啡因）。

以靜脈麻醉藥為例，其作用的具體分子靶點可能是離子通道、神經遞質及其受體，也可能是神經細胞內的第二信使系統等。通過改變這些中樞神經系統傳導通路中某一個或某幾個傳導環節的活性而發揮藥理效應，而離子通道在靜脈麻醉藥介導的麻醉效應中發揮了重要作用。

①超極化激活環核苷酸（HCN）離子通道，其獨特的超極化激活特性使其在中樞、外周神經興奮及心臟電生理（心臟動作電位）起重要作用。靜脈麻醉藥物異丙酚可抑制HCN1通道激活產生的Ih電流（以Na+和K+為主的內向混合陽離子電流），導致HCN1通道出現明顯的超極化改變。

②鈉通道是一種電壓門控通道，是麻醉藥作用機制的重要靶蛋白之一。在無髓鞘纖維和神經終末端電壓門控鈉通道則對靜脈麻醉藥的抑制作用敏感。

③靜息鉀通道是一種跨膜鉀離子特異性離子孔道。研究表明靜脈麻醉藥對中樞鉀通道有抑制作用。

④谷氨酸（Glu）是一種興奮性神經遞質，氯胺酮是作用于Glu受體的一種最主要的靜脈麻醉藥，也是NMDA（N-甲基D-門冬氨酸）受體的非競爭性拮抗劑。NMDA受體通道（一種具有許多不同變構調控位點并對Ca2+高度通透的配體門控離子通道離子型，谷氨酸受體的一個亞型）開放后，增加Ca2+通透性，產生Ca2+內流，同時增加Na+、K+的通透性，引起突觸后膜去極化，產生興奮性突觸后電流（EPSC）。在氯胺酮作用下，NMDA受體通道開放時間和開放頻率受到抑制。異丙酚的麻醉作用與其對Glu及NMDA受體的抑制有關，主要通過抑制Na+內流從而抑制突觸前膜去極化引發的Glu釋放，可能是通過對NMDA受體變構調節而不是阻滯通道開放來抑制NMDA受體介導的興奮性突觸傳遞而導致鎮靜催眠作用。

3 神經毒素

神經毒素是對神經組織有毒性或破壞性的能破壞神經系統正常傳導功能的有毒性化學物質，如動物毒素（蛇毒、蝎毒、蜂毒等）、植物毒素、海洋毒素、微生物毒素等，可分為突觸前神經毒素和突觸后神經毒素。例如，石房蛤毒素又叫“巖藻毒素”，主要作用于突觸前膜，與膜表面毒素受體結合，阻斷突觸后膜的鈉離子通道，產生持續性去極化作用，特異性的干擾神經肌肉的傳導過程，使隨意肌松弛麻痹。神經精神型毒蘑菇主要產生3種類型的毒蕈毒素：含毒蕈堿種類產生外周膽堿能神經毒性；含異唑衍生物種類產生谷氨酰胺能神經毒性；含裸蓋菇素的種類產生致幻覺性神經毒性。

離子通道類毒素是一類特異性作用于離子通道的神經毒素。鈉通道受體毒素作用于鈉通道的不同位點而產生不同的毒理作用，主要包括：

①鈉通道阻滯劑，包括河豚毒素、麻痹性貝毒等；

②鈉通道激活劑，包括西加毒素、短裸甲藻毒素等；

③鈉通道失活劑，如海葵毒素等。鈉通道阻滯劑和促進失活的毒素抑制鈉通道的通透性，鈉通道激動劑和抑制失活的毒素增加鈉通道的通透性。

蛇毒神經毒素是蛇毒毒液毒性最大的組分，能抑制中樞神經系統，尤其是延髓呼吸中樞，對周圍神經系統的作用主要是通過結合于運動終板的煙堿型膽堿能受體，阻斷神經—肌肉接頭處的沖動的傳導，導致骨骼肌尤其是呼吸肌癱瘓。根據作用機制，其可分為突觸前神經毒素、突觸后神經毒素、抗膽堿酯酶類神經毒素和離子通道型神經毒素4類。離子通道型神經毒素包括鈉通道毒素、鉀通道毒素（樹眼鏡蛇毒素）和鈣通道毒素（眼鏡蛇毒心臟毒素）。河豚毒素屬于鈉離子通道阻滯劑，抑制鈉離子的通透性，能選擇性地抑制鈉離子通道的開放，阻止鈉離子內流，從而阻斷神經沖動的傳導。蝎毒素是從蝎毒的蛋白質成分中提取出來的小分子多肽，絕大部分是一類選擇性地影響電壓敏感鈉離子通道的單鏈多肽。根據其作用受體的不同，蝎毒素可分為鈉離子通道蝎毒素、鉀離子通道蝎毒素、氯離子通道蝎毒素和鈣離子通道蝎毒素。筒箭毒堿（競爭性NM受體阻斷劑）是從美洲箭毒中提取的生物堿，與運動神經末梢釋放的神經遞質乙酰膽堿（ACh）爭奪終板膜上的NM（N2）膽堿受體，能競爭性地阻斷ACh的除極化作用，使Na+通道關閉，阻止Na+內流，不能產生興奮，從而阻礙正常興奮-收縮偶聯的形成而使肌肉處于麻痹松弛狀態。

4 殺蟲劑

殺蟲劑大致可分為神經系統毒劑和干擾代謝毒劑兩大類。神經系統毒劑包括對突觸后膜作用（如煙堿、殺螟丹、殺蟲脒）、對刺激傳導化學物質分解酶作用（抑制單胺氧化酶的殺蟲脒）、作用于神經纖維膜（包括膜的Na+、K+活化，抑制ATP分解酶）。大多數的殺蟲劑是作用于動物的神經系統，常稱為神經毒劑。神經毒劑均是阻斷神經傳導，而不是直接殺死神經細胞，可分為六大類：軸突毒劑（DDT、除蟲菊酯類）、前突觸膜毒劑（環戊二烯類殺蟲劑）、膽堿酯酶抑制劑（有機磷、氨基甲酸酯類）、乙酰膽堿受體毒劑（煙堿類、沙蠶毒素類）、GABA受體毒劑（銳勁特等）、章魚胺受體毒劑（如對突觸后膜作用的殺蟲脒）。就擬除蟲菊酯類殺蟲劑而言，主要作用點是電位性鈉離子通道：在去極化期間，使鈉離子通道開啟延長關閉延遲，引起負后電位去極化，振幅和時程增加，神經元反復持續去極化造成神經系統過度興奮。殺蟲脒（原名氯苯脒）在高劑量下作用于軸突膜，主要是阻塞了Na+通道，也在一定程度上阻塞了K+通道，從而不產生動作電位，沒有興奮在軸突上的傳導，這就是局部麻醉作用，表現出麻痹癥狀；在低劑量下，又可激活章魚胺受體，引起突觸后膜興奮，干擾神經興奮的正常傳導。