原發性肝癌免疫治療的研究進展

張 丹，江建新

（武漢大學人民醫院肝膽外科，湖北 武漢 430000）

原發性肝癌是指發生于肝細胞或肝內膽管細胞的惡性腫瘤，其中絕大多數為肝細胞癌。在全球所有癌癥中，原發性肝癌的發病率居第六位，其致死率居第四位。據不完全統計，全球每年約有80 萬新增的原發性肝癌病例，其中有一半病例在我國。臨床上治療原發性肝癌的方法包括肝臟切除術、肝臟移植術、局部消融療法、經導管肝動脈灌注化療、放療等。近年來的研究發現，原發性肝癌的發生、發展、轉移和復發與機體的免疫功能密切相關。正常情況下，人體的免疫系統可以識別并清除腫瘤微環境中的腫瘤細胞，但為了生存和生長，腫瘤細胞能夠采用不同策略，使人體的免疫系統受到抑制，不能正常地殺傷腫瘤細胞，從而使腫瘤細胞在抗腫瘤免疫應答的各階段得以幸存[1]。近年來隨著腫瘤免疫學的發展，免疫療法成為臨床上治療原發性肝癌的一種新方法。在本文中，筆者主要是對原發性肝癌免疫治療的研究進展進行綜述。

1 過繼細胞免疫療法

過繼細胞免疫療法作為一種治療惡性腫瘤的免疫療法，可通過采集人體自身的免疫細胞，經體外培養使其數量成千倍地增多，然后將免疫細胞回輸給患者，使其獲得抗腫瘤免疫力，從而達到消滅腫瘤的目的。在過繼細胞免疫療法中，常用的過繼細胞有自然殺傷細胞（NK）、淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）、細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）等。

1.1 NK 免疫療法

NK 是一種免疫淋巴細胞，主要存在于人體的網狀內皮器官上。NK 是機體重要的免疫細胞，具有抗腫瘤、抗病毒、免疫調節等作用，能夠識別靶細胞、殺傷介質。采用NK 與CIK 對惡性腫瘤患者進行過繼細胞免疫治療可達到抗腫瘤的目的。謝云波等[1]對21 例經NK 免疫治療的原發性肝癌患者進行長達一年的隨訪，發現這些患者均未出現嚴重的不良反應，其中有10 例患者出現一過性發熱的癥狀，有1例患者出現肝區疼痛的癥狀，有1 例患者出現頭痛的癥狀，這12 例出現不良反應的患者均未經任何治療而自行好轉；經NK 免疫治療，這21 例原發性肝癌患者疾病的總控制率高達76.2%，其中Barcelona 分期為A 期的患者疾病的控制率為100%，其中病情穩定的患者有10 例；經NK 免疫治療，這21 例患者血清NK、CD8+T 淋巴細胞的水平、CD4+T 淋巴細胞/CD8+T 淋巴細胞的比值均得到顯著改善。

1.2 CIK 免疫療法

作為一種廣譜抗腫瘤細胞，CIK 在原發性肝癌的治療中應用廣泛。CIK 是將人體外周血中的單個核細胞在體外用多種細胞因子（如抗CD3 單克隆抗體、白細胞介素-2、γ-干擾素等）共同培養一段時間后獲得的一群異質細胞。CIK 兼有T 淋巴細胞強大的抗瘤活性和NK的非MHC 限制性殺瘤的優點。因此，CIK 被認為是新一代抗腫瘤過繼細胞免疫治療的首選藥物。孫英慧等[2]對71 例原發性肝癌患者進行CIK 細胞灌注治療發現，治療后其血清CD8+T 淋巴細胞的水平、CD4+T 淋巴細胞/CD8+T 淋巴細胞的比值均有所改善，其免疫功能明顯提高，對其進行一年的隨訪得知，其病情的復發率和死亡率均較低。薛麟等[3]研究發現，對原發性肝癌患者進行自體CIK 肝動脈灌注治療后，其生活質量和臨床療效均明顯優于接受普通肝動脈介入化療的患者，且其外周血中CD3+T 淋巴細胞、CD4+T 淋巴細胞的水平、CD4+T 淋巴細胞/CD8+T 淋巴細胞的比值均明顯改善。

1.3 LAK 免疫療法

LAK 是一種非特異性的殺傷細胞，主要是由外周血中的單個核細胞在體外培養4～6 d 后獲得。LAK 可殺傷細胞毒性T 細胞（CTL）及NK 無法殺傷的腫瘤細胞。研究發現，NK和T 細胞是LAK的前提細胞。候利宇等[4]將原發性肝癌患者隨機分成兩組，對對照組患者進行肝動脈化療栓塞術+白介素肌內注射治療，為觀察組患者在對照組治療方案的基礎上進行肝動脈灌注LAK/ 白介素治療，結果顯示，觀察組患者治療的有效率高于對照組患者，觀察組患者治療后1 年、2 年的生存率均高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。王雙喜等[5]將40 例原發性肝癌患者平均分為對照組和觀察組，對觀察組患者進行肝動脈灌注LAK/ 白介素Ⅱ治療，對對照組患者進行單純的肝動脈化療栓塞術，結果顯示，觀察組患者治療的有效率高于對照組患者，觀察組患者治療后1 年、2 年的生存率均高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。

1.4 TIL 免疫療法

TIL 是一種新型的殺傷細胞，是將手術切除后的腫瘤組織浸潤細胞進行體外培養所獲得的一種浸潤淋巴細胞。TIL的抗腫瘤活性是在腫瘤生長過程中產生的，其殺傷腫瘤細胞的活性比LAK 更強，但其具有MHC 限制性。臨床上關于用TIL 免疫療法治療原發性肝癌的報道較少。有研究表明，TIL 可在肝臟附近聚集，且持續的時間為2 d 左右。此外，2016 年Liu 等[6]研究發現，AFP-CAR-T 細胞可為肝癌細胞嵌合抗原受體治療提供一種有效的靶標，通過釋放高能的細胞因子可達到裂解肝癌細胞的作用。

2 基于改善腫瘤微環境的細胞治療

腫瘤微環境是一種內環境，由腫瘤細胞本身、間質細胞、微血管、組織液和浸潤細胞等構成。腫瘤細胞可通過自分泌和旁分泌改變和維持自身生存和發展的條件，促進腫瘤的生長和發展。腫瘤微環境是一種動態環境，會隨著腫瘤自身的發生、發展及抗腫瘤治療而發生變化。近年來，基于改善腫瘤微環境的細胞治療成為惡性腫瘤治療領域的研究熱點之一。由于維持腫瘤微環境的主要細胞成分在腫瘤進展的早期可發揮抗腫瘤作用，因此可通過靶向腫瘤微環境的免疫治療策略激發或恢復機體免疫系統固有的抑瘤能力，重塑積極的免疫微環境，產生綜合性應答效果，進而起到抗腫瘤的作用。雖然目前有很多臨床前研究和臨床試驗陸續發現和驗證了腫瘤微環境中的治療靶點，并取得了一定的進展，但由于腫瘤微環境復雜多變，異質性極高，因此仍有很多機制不明確，且目前直接針對原發性肝癌微環境的細胞治療方案尚未見相關報道。

3 免疫藥物治療

索拉非尼是一種新型多靶向性的治療惡性腫瘤的口服藥物。李湘竑等[7]對10 名肝移植手術后腫瘤復發的患者使用索拉非尼進行治療發現，治療后其生存期均得到不同程度的延長，其不良反應的發生率較低，且不會增加其機體排斥反應的發生率。李寬等[8]研究發現，為接受射頻消融治療后的原發性肝癌患者使用索拉非尼進行治療，可有效地抑制其腫瘤的生長。侖伐替尼是第三代抗腫瘤血管生成的靶向藥物，主要用于治療原發性肝癌。有研究表明，對原發性肝癌患者進行微波消融治療后為其應用侖伐替尼可提高其療效，延長其生存的時間，且用藥的安全性較高。也有報道稱，對晚期原發性肝癌患者進行微波消融治療后為其應用侖伐替尼可改善其血清甲胎蛋白的水平，使腫瘤的直徑顯著縮小，提高其生存率。瑞戈非尼是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對原發性肝癌有一定的治療作用，可將其作為治療原發性肝癌的分子靶向藥物。

4 小結

對于原發性肝癌患者來說，手術后腫瘤復發及新發腫瘤是影響其預后的主要問題。免疫療法的出現為原發性肝癌的治療開辟了一條全新的途徑。原發性肝癌的免疫治療定會成為臨床上治療此病的新方向。