非細菌性乳腺炎的研究進展

李曉強，王曉紅，張浩杰，楊振林

（濱州醫學院附屬醫院甲狀腺乳腺外科，山東 濱州 256600）

非細菌性乳腺炎（non-bacterial mastitis，NBM）是臨床上最常見的一種乳腺炎。NBM 主要包括漿細胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）和肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）[1-3]。目前臨床上關于PCM和GM的病因尚未徹底明確，且尚未有文獻報道關于兩者的區別。由于目前缺乏細胞系和動物模型，因此關于NBM的研究主要停留在蛋白層面。本文嘗試從NBM的分類、分型、臨床表現、病因學、治療方法等方面著手對此病的研究進展進行綜述。

1 NBM的分類、分型及臨床表現

NBM 可分為PCM和GM 兩類。PCM 又叫乳腺導管擴張癥，是指乳腺出現的一種慢性非細菌性炎癥反應。中老年女性是PCM的主要發病人群。此病患者乳腺的炎癥反應多集中于乳暈周圍。PCM 患者早期的臨床癥狀主要是乳房局部（多為乳暈周圍）疼痛、腫脹、皮膚紅腫，其中晚期的臨床表現主要是乳暈下可觸及腫塊，部分患者可發生腋窩下淋巴結腫大。對PCM 患者進行影像學檢查可見病灶發生鈣化，與導管原位癌的鈣化征象類似[4]。PCM的病理學診斷標準是：乳腺內可見擴張的乳腺導管，且擴張的乳腺導管周圍存在大量的漿細胞和淋巴細胞浸潤[2-4]。GM 是指以乳腺組織肉芽腫形成為主要病理表現的乳腺慢性炎癥性疾病。有報道稱，GM 患者的發病年齡從11 歲到83 歲不等。此病患者的臨床表現主要是乳腺腫塊、膿腫等。GM的病理學診斷標準是：以乳腺小葉為單位形成肉芽組織，肉芽組織中存在大量的多核巨細胞、中性粒細胞等，且肉芽組織中還可出現脂質空泡、微膿腫、壞死、竇道擴張等征象[5]。GM 在臨床表現和影像學特征等方面與PCM 非常相似，二者難以鑒別[6]。根據NBM的臨床表現，可見此病可分為急性乳房膿腫型、乳房腫塊型和慢性瘺管型三種臨床類型。急性乳房膿腫型NBM的特征是：患者突然出現乳房紅、腫、熱、痛及膿腫形成等癥狀和體征，部分患者膿腫可自行穿破、流膿；乳腺局部的炎癥反應較為強烈，但全身炎癥反應較輕；患者可出現中度發熱的癥狀或不發熱，少數患者血液中的白細胞增多不明顯。乳房腫塊型NBM的特征是：患者逐漸出現乳房腫塊，腫塊處微痛或無痛，乳房皮膚無紅腫，腫塊邊界尚清楚，無發熱癥狀。此型NBM 常被誤診為乳腺癌。慢性瘺管型NBM的特征是：患者常有乳房反復炎癥及疼痛史，部分患者可有乳房手術或引流史；瘺管可與乳頭附近的輸入管相通，經久不愈，嚴重者可出現多發瘺管及乳房變形。

2 NBM的病因學

現階段，臨床上尚未徹底闡明NBM的確切病因。Ming等[3]研究指出，由乳頭回縮引起的乳腺導管堵塞導致PCM發生的主要原因。Wang 等[5]認為，NBM的病理基礎是乳腺導管擴張，引起乳腺導管內類脂質分泌物排泄障礙，最終導致大量漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤。也有研究指出，吸煙產生的環加氧酶和尼古丁會損傷乳腺導管，誘發PCM。Liu 等[6]研究發現，GM的病因尚不明確，相關報道認為微生物學因素、激素效應因素和免疫紊亂因素在GM的發生中起著重要作用，而妊娠、母乳喂養和患高催乳素血癥也被認為是引起GM 可能的危險因素，此外GM 與結節紅斑的相關報道支持了GM 是一種自身免疫性疾病。相關的研究指出，女性體重超標、月經初潮的年齡小、首次妊娠的年齡小等是PCM 發生的潛在危險因素，而細菌感染也被報道與PCM的發生有關，盡管這一觀點仍存在爭議[7]。

3 NBM的治療

目前臨床上關于NBM的治療尚未形成統一的標準或治療方案。在NBM 患者乳腺內未形成膿腫腔的情況下，建議用抗生素對其進行治療；在其乳腺內形成膿腫腔的情況下，建議對其進行乳腺切口引流術[2]。通過進行外科手術將發生病變的乳腺導管切除也是一種針對NBM 有效的治療方法。有報道稱，將發生病變的乳腺導管切除可將NBM 患者病情的復發率降至28%[2]。對于乳腺內炎癥反復發作的NBM患者，可適當增加乳腺切除的范圍。針對由乳頭回縮引起的PCM，有效的治療方法是早期完整地將病灶切除，并對回縮的乳頭進行矯治。Martinez-Ramos 等[8]研究指出，對GM 患者進行治療的方法包括手術療法（切除術和引流術）、藥物療法（使用的藥物有抗生素、皮質類固醇激素、免疫抑制劑、抗炎藥物等）及簡單的觀察隨訪。

4 NBM的最新研究成果

由于缺乏動物模型和細胞系，目前臨床上關于NBM的研究僅局限于蛋白水平，更多的研究是觀察患者的臨床表現、治療方案和病情有無復發等[8]。雖然崔震等[9]報道了PCM 小鼠模型的建立，但并沒有引起更多的關注，后續也無相關的深入研究。Dong 等[4]研究發現，IL-6/STAT3 信號傳導通路可通過上調B 淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，bcl-2）的表達來維持漿細胞的活性，導致漿細胞在乳腺導管周圍的積累，進而可引起NBM。有報道稱，IL-6/STAT3 信號傳導通路的激活、Bcl-2的高表達及細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、細胞間黏附分子-2（intercellular cell adhesion molecule-2，ICAM-2）、E-選擇素誘導的漿細胞向導管上皮募集，為PCM 炎性細胞的浸潤奠定了理論基礎。Wang 等[10]研究發現，外泌體可能代表腺泡上皮細胞和導管參與近/ 旁分泌信號的傳遞，并激活AKT-mTOR 信號通路，這可能在PCM的發生中發揮重要作用。目前醫學界并沒有相關文獻對GM 進行研究與報道，導致這種現象出現的一個重要原因可能是PC 與GM 具有同源性。

5 小結

綜上所述，目前醫學界關于NBM（包括PCM和GM）的研究甚少，其治療方法以手術治療（包括切除術和引流術）為主。乳頭回縮、吸煙、妊娠、母乳喂養、患高催乳素血癥可能是引起NBM的危險因素。雖然PCM和GM 在病理結構上存在一定的差異性，但目前關于PCM和GM 對照研究的報道較少。