頭皮冷療在乳腺癌患者化療性脫發(fā)中的研究進(jìn)展

王書蕊 沈傲梅 楊婷 強(qiáng)萬敏 趙子韓 郭鳳麗

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 301617；2.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心護(hù)理部，天津 300060)

2018年世界衛(wèi)生組織年報(bào)報(bào)告顯示，乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，累計(jì)患病風(fēng)險(xiǎn)約5%[1]。化療仍是乳腺癌患者綜合治療的主要方法之一，其導(dǎo)致的毒副作用卻會(huì)給患者帶來巨大痛苦，成為研究者普遍關(guān)注的焦點(diǎn)問題[2]。約80%的乳腺癌患者認(rèn)為化療誘導(dǎo)的脫發(fā)(Chemotherapy-induced alopecia，CIA)是癌癥治療中最令人不適的不良反應(yīng)，僅次于惡心和嘔吐，甚至比失去乳房更可怕[3-4]。頭發(fā)在人類日常生活及交際中起著重要的作用，是性別和女性魅力的象征，CIA的發(fā)生會(huì)不斷提醒他人患者患有癌癥[5]，對其自尊、人格、身體形象以及生活質(zhì)量等均產(chǎn)生不同程度的負(fù)面影響[6]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[7]，近8%的患者因擔(dān)心CIA的發(fā)生而選擇不化療或療效更差的治療方案[8]。因此，減輕乳腺癌患者脫發(fā)程度及減少CIA的發(fā)生率成為癌癥規(guī)范治療中亟需解決的問題。大量的研究證實(shí)[7，9]，冷療可使皮膚血管收縮，降低化療時(shí)通過頭皮的藥物濃度，減少頭皮細(xì)胞對化療藥物的吸收，降低毛囊代謝率，從而預(yù)防脫發(fā)，對降低乳腺癌患者CIA的發(fā)生具有顯著效果。目前，已有30多個(gè)國家將其應(yīng)用于預(yù)防乳腺癌患者CIA[10]。但國內(nèi)的相關(guān)研究較少，且與歐美國家相比，我國頭皮冷療的發(fā)展仍不成熟。本文通過對國內(nèi)外頭皮冷療在乳腺癌患者中的應(yīng)用和研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為我國在該領(lǐng)域的實(shí)踐提供借鑒和思考。

1 CIA的概念、機(jī)制及特點(diǎn)

1.1概念 CIA是一種常見的、應(yīng)激性的與化療相關(guān)的不良反應(yīng)[11]。通常情況下，細(xì)胞毒性藥物通過抑制毛根的有絲分裂導(dǎo)致脫發(fā)[7，12-13]。頭皮中的大多數(shù)毛囊處于生長期，并保持2～8年[4]，此期內(nèi)因細(xì)胞毒性藥物引起細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的脫發(fā)稱為生長期CIA[14]。

1.2機(jī)制 CIA的發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，正常人的毛囊經(jīng)歷3個(gè)階段：生長期、退化期和脫落期[4]。在生長期內(nèi)，毛囊內(nèi)的角質(zhì)形成細(xì)胞持續(xù)而快速地分裂，容易受到細(xì)胞毒性化療藥物的影響[6]，而化療藥物針對的快速增殖的細(xì)胞，不區(qū)分腫瘤和宿主細(xì)胞。患者進(jìn)行化療時(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生凋亡，生長期結(jié)束，導(dǎo)致毛發(fā)脫落。

1.3特點(diǎn) CIA的發(fā)生率和嚴(yán)重程度取決于給藥方式、藥物劑量、化療方案及給藥時(shí)間[9-10]。有研究報(bào)道[15]，口服化療藥的癌癥患者CIA的發(fā)生率約10%～50%，而通過靜脈化療患者CIA的發(fā)生率達(dá)60%～100%。不同藥物劑量可引起患者不同程度的脫發(fā)，當(dāng)患者使用低劑量藥物化療時(shí)，CIA的發(fā)生率偏低；而高劑量藥物可使發(fā)根變薄或收縮，隨后會(huì)出現(xiàn)廣泛的脫發(fā)[16]。乳腺癌患者常用的化療藥物包括紫杉烷類、蒽環(huán)類、抗代謝類等藥物，研究證實(shí)單獨(dú)使用蒽環(huán)類藥物CIA的發(fā)生率達(dá)40%[13]，多藥聯(lián)合時(shí)CIA的發(fā)生率更高，當(dāng)蒽環(huán)類和紫杉烷類兩藥聯(lián)合CIA發(fā)生率達(dá)80～100%[10,17]；而環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤或表柔比星三藥聯(lián)合時(shí)乳腺癌患者脫發(fā)率可高達(dá)90%～100%[18]。另外，由于化療藥物作用于快速生長的細(xì)胞，脫發(fā)通常在第1個(gè)化療周期的1～3周開始，并在隨后的治療周期加重[7]，患者使用蒽環(huán)類藥物第四周期時(shí)脫發(fā)率達(dá)50%，使用至第6周期時(shí)CIA高達(dá)100%。正常情況時(shí)自然脫發(fā)在3～6個(gè)月后恢復(fù)，一些患者在頭發(fā)再生后會(huì)出現(xiàn)發(fā)色、發(fā)質(zhì)和生長速度的變化[19-20]。

2 頭皮冷療的起源及作用機(jī)制

2.1頭皮冷療的起源 Edelstyn等[21]使用軟冰袋等簡易方法對接受化療的乳腺癌患者進(jìn)行頭皮低溫治療后發(fā)現(xiàn)可降低CIA的發(fā)生率，之后便被研究者引入，并在歐洲廣泛使用至今，包括手動(dòng)戴帽系統(tǒng)(Manualcool cap systems，CCS)和機(jī)器頭皮降溫系統(tǒng)(Machine scalp cooling system,SCS)。但由于在化療過程中降低頭皮溫度可能會(huì)增加頭皮轉(zhuǎn)移的潛在風(fēng)險(xiǎn)，美國限制對SCS和CCS的應(yīng)用[22]。隨著Rugo等[9]、Nangia等[23]的研究證實(shí)，進(jìn)行頭皮冷療后乳腺癌患者頭發(fā)保護(hù)的有效性可達(dá)50%以上，美國食品和藥物管理局(Food and drug administration,FDA)開始批準(zhǔn)DigniCap和Paxman 2種冷卻設(shè)備運(yùn)用于接受蒽環(huán)類或紫杉烷治療的乳腺癌患者[24]。目前，SC系統(tǒng)已在1 156個(gè)地方運(yùn)行，幫助全球50多個(gè)國家的100 000多名癌癥患者在化療期間緩解CIA。

2.2頭皮冷療的作用機(jī)制 頭皮冷療的作用機(jī)制尚未完全清楚，主要通過2種作用原理來預(yù)防CIA：(1)遇冷可引起皮膚血管收縮，將皮膚血流量減少至正常水平的20%～40%，使通過頭皮的化療藥物灌注量減少。(2)低溫可減緩細(xì)胞分裂的速度，降低化療藥物的細(xì)胞濾泡代謝率，減少毛囊細(xì)胞對藥物的吸收，最終降低患者對化療藥物損傷的易感性[18]。

2.3頭皮冷療的副反應(yīng) 頭皮冷療是一種非創(chuàng)傷性的干預(yù)措施，最常見的不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、疼痛(頭皮、額頭或頸部)、惡心、頭暈等[9,23-24]，但可通過增加毛毯或藥物進(jìn)行保護(hù)或預(yù)防，約有3%的乳腺癌患者因?yàn)椴贿m、無法耐受其不良反應(yīng)而退出研究。

3 頭皮冷療的研究現(xiàn)狀

頭皮冷療被美國國立綜合網(wǎng)每年發(fā)布的惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南推薦作為乳腺癌患者預(yù)防CIA的有效方法[25]，歐洲國家已將其作為癌癥患者預(yù)防CIA的一項(xiàng)常規(guī)措施。荷蘭、加拿大的癌癥患者頭皮冷療的使用率高達(dá)80%以上[1,7]。但在美國，由于頭皮冷療的安全性及有效性一直未達(dá)成共識，近幾年才陸續(xù)開展相關(guān)研究，隨后印度、日本等亞洲國家也逐步開展此類研究。在已有的研究中，因研究人群、化療藥物、化療劑量、評估工具、冷卻設(shè)備以及頭皮冷療的時(shí)間存在個(gè)體化差異，很難使相關(guān)研究因素做到一致。

在國內(nèi)頭皮冷療鮮有報(bào)道，原因可能是：有關(guān)頭皮冷療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)較少；尚在探索階段。2017年李艷梅等[26]對182例乳腺癌患者進(jìn)行冷療效果的研究及相關(guān)影響因素的探索；柴凡等[27]對其運(yùn)用前景進(jìn)行了前瞻性的研究。目前，可能由于醫(yī)療費(fèi)用問題及倫理道德的制約，國內(nèi)尚未引進(jìn)SCS，僅在一些網(wǎng)上購物平臺中售賣頭皮冷卻帽，且主要適用于高熱患者。

4 頭皮冷療在乳腺癌患者中的應(yīng)用效果及影響因素

4.1頭皮冷療的應(yīng)用效果 一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)[12]總結(jié)：乳腺癌患者進(jìn)行頭皮冷療后發(fā)生CIA的相對風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(RR=0.38，95%CI為0.32和0.45)。同時(shí)，大量研究報(bào)道[9-10，22]，接受化療、輔助治療的乳腺癌患者進(jìn)行頭皮冷療后頭發(fā)保護(hù)成功率為34%～93%，而未使用的患者其頭發(fā)保護(hù)成功率為0～26%。雖然從頭發(fā)密度、厚度等因素精確預(yù)測頭發(fā)保護(hù)的效果比較難實(shí)施，且研究的相關(guān)因素也很難做到一致，但可證明使用頭皮冷療的乳腺癌患者頭發(fā)保護(hù)的效果更好。

盡管頭皮冷療可預(yù)防CIA，且相關(guān)研究已證實(shí)保留頭發(fā)對乳腺癌患者的健康狀況及生活質(zhì)量有著積極促進(jìn)作用。2019年Marks等[28]系統(tǒng)評價(jià)中，共納入13項(xiàng)研究涉及1 282例患者，其中有4項(xiàng)(31%)研究認(rèn)為頭皮冷療與生活質(zhì)量的改善相關(guān)；8項(xiàng)(62%)研究認(rèn)為冷療對乳腺癌患者的生活質(zhì)量無明顯改善，此項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)肯定了頭皮冷療對CIA的效果，但是對改善乳腺癌患者生活質(zhì)量的證據(jù)并不充分，建議未來可進(jìn)一步探討頭皮冷療對乳腺癌患者生活質(zhì)量的影響。此外，在總體生存率方面，Lemieux等[29]于2015年對接受化療的1 300例非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行的回顧性研究顯示，接受頭皮冷療的患者與未接受冷療患者的總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),無法證明頭皮冷療對乳腺癌患者生存率的影響，且總體生存分析發(fā)現(xiàn)，使用頭皮冷療的乳腺癌患者與未使用頭皮冷卻的患者相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

最初，由于醫(yī)務(wù)人員不確定對癌癥患者進(jìn)行頭皮冷療是否會(huì)增加頭皮轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，這一擔(dān)憂是將這項(xiàng)干預(yù)措施納入癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療一個(gè)障礙因素。然而，研究者[7，30]在對乳腺癌患者進(jìn)行2～9年的跟蹤隨訪后發(fā)現(xiàn)，使用冷療的患者頭皮轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0.4%～1.1%，而未使用的患者發(fā)生頭皮轉(zhuǎn)移可能性為0.3%～3%，進(jìn)一步證明頭皮冷療與頭皮轉(zhuǎn)移的關(guān)系較小或無關(guān)[7]。

4.2影響頭皮冷療效果的相關(guān)因素 化療的類型、頭皮冷卻帽的正確安裝以及患者的內(nèi)在特征都會(huì)影響化療期間頭皮冷療的效果[23]。無論是CCS、SCS，依據(jù)化療方案的不同冷療方法略有不同，通常在化療前30 min開始降溫，在輸注化療藥物的過程中持續(xù)冷卻，并在輸注完成后繼續(xù)冷療30～120 min[31]。但是，目前頭皮冷療的最佳溫度尚不確定。有研究者認(rèn)為頭皮冷療溫度控制的范圍在-5～-3°C最為合適，也有學(xué)者認(rèn)為冷卻液的預(yù)設(shè)溫度應(yīng)至少為3°C，才能實(shí)現(xiàn)頭皮皮下溫度<22°C[32]。

5 小結(jié)

CIA雖不會(huì)危害乳腺癌患者的生命安全，但不同程度的CIA會(huì)損害其心理健康，最終可能影響患者的治療和長期生存。目前CIA在國外受到越來越多的關(guān)注，針對CIA的探索逐漸成為熱點(diǎn)，但在國內(nèi)相關(guān)研究仍然缺乏。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視CIA的相關(guān)知識和頭皮冷療在預(yù)防脫發(fā)上的各種方法，提高相應(yīng)的認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備。未來，我國應(yīng)在參照國外經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，重視CIA問題，開展多中心、大規(guī)模的臨床研究，制定頭皮冷療相關(guān)的指南及規(guī)范以指導(dǎo)臨床工作，進(jìn)而提高乳腺癌患者近期和遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量。