兒童丙種球蛋白抵抗型川崎病治療進展

潘非非，黃鵬，黃華

（1.湖北民族大學，湖北 恩施 445000；2.湖北民族大學附屬民大醫院 小兒內科，湖北 恩施 445000）

0 引言

川崎病（Kawasaki disease,KD）是一種以冠狀動脈損害（Coronary artery lesions，CAL）為主要并發癥的兒童中小型血管炎，其診斷基于持續發熱和臨床特征，包括長時間發熱、淋巴結腫大、無菌性結膜炎、四肢肢端硬腫及脫皮。近年研究表明，該疾病與感染、自身免疫失調、遺傳因素、環境因素與多種血管活性因子引起的血管炎性損傷有關[1]。KD 最主要發生于1.5～2 歲的嬰幼兒，近年來KD 發病率仍然呈上升趨勢[2-4]。因KD 患兒要恢復至正常所需時間較長，期間常伴有中小動脈血管內皮的病理變化，從而可能導致不同形式的并發癥，而CAL是最多見、危害最大的并發癥[5]。冠脈病變類型主要包括冠狀動脈擴張（Coronary artery dilation，CAD）和冠狀動脈瘤（Coronary artery aneurysm，CAA），少數病例終末期可進展為缺血性心臟病甚至導致猝死[6]。靜脈輸注丙種球蛋白（Intravenous immunoglobulin G，IVIG）是治療KD 最有效的治療手段，IVIG 聯合阿司匹林（Aspirin，ASA）口服治療KD 后CAL 的發生率可降低至3%～5%[7-8]。但是IVIG 耐藥仍然存在，KD 急性期給予初始治療后，仍有10%～20%的患兒會出現IVIG 抵抗或者IVIG 無反應[3,8]。有學者提出KD 患兒接受初始治療36h 后仍然持續性發熱或者再次發熱為IVIG 抵抗，IVIG 抵抗型KD 發生CAL 的風險較IVIG 敏感型KD 顯著升高，嚴重影響患兒的預后[9-10]。早期識別此類患兒并給予積極治療可大大減少CAL 的發生，因此近年越來越多的學者開始關注IVIG 抵抗型KD 的預測及治療方面，但對于其治療至今始終沒有統一的標準。本文則對IVIG 抵抗型KD 的治療進展進行綜述。

1 藥物治療

1.1 二次丙種球蛋白

IVIG 雖是治療KD 合并CAL 的一線藥物，但是其治療KD 的作用機制仍然未研究清楚。Franco A 等[11]提出IVIG 可以促進調節性T 細胞增多，進而產生更多的IL-10，抑制促炎因子的產生，從而降低炎癥反應。對于初始IVIG 治療后36 小時體溫持續不降或再次發熱的KD 患兒，美國心臟協會（AHA）指南建議給予第二劑IVIG（2g/kg）治療，這也是目前IVIG 抵抗型KD 的首要治療方案[12]。國內學者趙冬梅[13]等通過研究證實部分IVIG 抵抗型的KD 患兒接受第二劑靜注IVIG（1g/kg）后能使發熱時間縮短，使CRP、血清白蛋白等炎性指標含量明顯下降。有研究顯示IVIG 抵抗型KD 患兒第二次給予大劑量IVIG 比小劑量IVIG 能更快使體溫趨于正常，治療效果明顯更優越，使患兒病情更快平穩恢復[14]。但目前尚沒有可信度較高的大樣本前瞻性隨機對照研究來證實此觀點。對于初次應用IVIG 治療無反應的KD 是否給予二次追加IVIG 治療也有不同的意見。Kimura[15]等研究發現，再次使用IVIG 治療的療效較首次差，部分KD 患兒第二次使用IVIG 后仍有持續的發熱，甚至出現接受多次反復使用IVIG 治療的KD 患兒并發CAL 的風險明顯增加的情況出現。

1.2 糖皮質激素(Glucocorticoids，GCs)

GCs 在川崎病治療中尚存爭議，AHA 并未將其作為一線治療藥物寫入新指南，故只作為IVIG 抵抗型KD 治療的二線藥物。GCs 在KD 的治療中主要發揮的是其強大的抗炎作用，因其具有強大的抗炎效果和免疫抑制作用，一直被用于多種血管炎相關性疾病[16]。日本KD 的治療指南中顯示GCs 并未增加CAL發生率，推薦首次應用IVIG 無反應的KD 患兒予追加GCs 治療。CGs 治療IVIG 抵抗型KD 推薦劑量是甲潑尼龍2mg/kg·d 和沖擊量30mg/kg·d，一般用1～3d。

Yang 等[17]進行的薈萃分析發現IVIG 抵抗型患兒應用激素治療組與二次應用IVIG 治療組比較，CGs 組能夠快速改善臨床癥狀，而兩組在阻礙CAL 方面的差異并無統計學意義。雖大劑量CGs 沖擊治療能夠使IVIG 抵抗型KD 患兒體溫和體內炎癥細胞因子水平迅速降低，可是如果突然停止應用藥物后容易出現反彈和藥物不良反應，具體臨床運用仍需進一步論證。如已經出現冠脈擴張，有文獻猜測GCs會阻止冠脈擴張的回退，不建議應用GCs[18]。在IVIG 抵抗KD 使用大劑量CGs 時，需要關注CGs 不良副作用以及其能引起冠狀動脈動脈瘤發生率的評估。

1.3 英夫利昔單抗

相關研究指出急性期及發生CAL 的KD 患兒血液中TNF-α 水平明顯升高，TNF-α 水平升高可促進單核細胞趨化因子-1 產生，繼而上調血管內皮細胞間黏附分子-1 的表達，進而導致單核細胞和中性粒細胞局部聚集浸潤，最終引起血管和冠脈病變[19-20]。英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合單克隆抗體，可特異性結合TNF-α，1 抑制TNF-α 與受體結合，進而減少隨后的血管炎癥損傷[21-22]。從理論上說，降低TNF-α 水平或阻斷TNF-α 與受體結合均可減輕炎癥損傷，與IVIG 的治療機制相比，英夫利昔單抗對KD的靶向性和特異性更強[23]。2017年版AHA 聲明指出英夫利昔單抗可替代第二劑IVIG 或激素治療IVIG抵抗型KD 患兒[24]。

在一項IGIV 抵抗型治療的雙中心回顧性研究中，試驗組應用英夫利昔單抗（n=20，5mg/kg）和對照組予二次IVIG（n=86，2g/kg）治療比較，結果試驗組的發熱時間、住院天數等較對照組來說均明顯縮短，而兩者冠脈損傷情況差異無統計學意義，治療過程中也均未出現不良反應。相對于IVIG，英夫利昔單抗能更加快速降溫，減少住院天數，對于改善冠脈損傷方面兩者并無明顯差異[25]。但由于此研究樣本量較少，仍需較大樣本量的隨機對照研究來佐證英夫利昔單抗治療IVIG 抵抗型KD 的療效以及治療中的不良反應。

1.4 烏司他丁(Ulinastatin，UTI)

KD 患兒的基質金屬蛋白酶能夠被中性粒細胞彈性蛋白酶激活，而UTI 作為胰蛋白酶抑制劑，可以通過阻止其激活而中斷這一途徑，從而保護組織和器官不受中性粒細胞介導的侵害。KD 起病初期，顯著增多的中性粒細胞產生蛋白酶和多種炎癥因子，可能與急性期KD 對IVIG 無反應及形成CAL 相關，所以建議將UTI 聯合IVIG 和ASA 聯合用于KD 的治療，認為其可減少IVIG 抵抗型KD 的發生[26]。

在一項對IVIG 無反應型KD 患兒的前瞻性隨機對照研究中發現，用實驗組（UTI 聯合甲潑尼龍）的患兒相較于對照組（甲潑尼龍）的患兒，熱退時間明顯縮短，炎性反應、CAL 的發生率顯著降低，不良反應發生率無明顯差異[27]。但該研究樣本量較少，隨訪時間較短，仍需進一步的大樣本隨機對照研究證實。

2 血漿置換（Plasma Exchange,PE）

PE 可以把IVIG 抵抗型KD 患兒血液循環中大量炎癥細胞因子如IL-6、IL-10、TNF-α 等直接移除循壞，使其在體內的含量顯著降低，這些細胞因子在IVIG 抵抗型KD 的發生發展中起十分關鍵的作用，對于IVIG 抵抗型KD，PE 是一種期望很大的治療方法[28-29]。第二劑IVIG、長時間激素治療以及英夫利昔單抗等治療無效的難治性KD 患者，亦或存在合并嚴重感染、并發心臟衰竭的患兒，均可考慮盡早進行PE，從而減少CAL 的發生[24,30]。PE 對于IVIG 抵抗型KD 患兒不失為一種有效的治療方法。但在已存在CAL 的患兒中，后期使用PE 治療的效果目前仍未開展相關的大型研究報導。

有研究顯示IVIG 抵抗型KD 患兒，予英夫利昔單抗治療后，療效欠佳的患兒進而給予PE 治療，能顯著改善臨床癥狀和實驗室指標，且未見不良反應發生[21]。

3 小結與展望

近年來，IVIG 抵抗型KD 受到越來越多國內外學者的關注，但對于IVIG 抵抗型KD 的治療方案目前仍無統一的標準。對于首次IVIG 治療無反應的KD患兒，再次給予第二劑IVIG 治療仍是目前首選治療方法，同時將GCs、英夫利昔單抗、UTI、PE 等治療作為IVIG 抵抗型KD 患兒的二線治療。IVIG 抵抗型KD 的治療方法臨床上有很多，但均缺乏臨床大數據支持，未來亟需針對IVIG 抵抗型KD 治療藥物的有效性問題，開展大樣本、前瞻性的隨機對照研究。