重復經(jīng)顱磁刺激在腦卒中康復治療中的應用進展

付海濤，齊麗娜，汲光耀，徐德權

（華北理工大學 護理與康復學院，河北 唐山 063210）

0 引言

目前，腦卒中發(fā)病率逐年提高，已經(jīng)成為全球第二大致死性疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高的特點。卒中后同時會出現(xiàn)一系列功能障礙，例如運動功能障礙、認知功能障礙、心理障礙、吞咽功能障礙以及疼痛等。重復經(jīng)顱磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種非侵入性電生理技術，具有安全、有效影響和改變大腦功能的生物調控的作用。近年來，rTMS 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領域的研究中得到了廣泛的應用。

1 rTMS 對運動功能障礙的影響：調節(jié)皮層興奮性

運動功能障礙是腦卒中患者最常見的并發(fā)癥，嚴重影響患者的日常生活及工作能力，盡早地改善患者運動功能障礙可以增強患者恢復信心，提高功能水平，減輕家庭和社會的經(jīng)濟負擔。卒中后運動功能障礙的主要原因有三種：半球間抑制失衡、皮質脊髓束失完整性和腦區(qū)功能連接失調。Anna-Sophia Sarfeld 等[1]利用功能磁共振成像通過動態(tài)因果模型評估的初級運動皮層（Primary motor cortex，M1）的有效連通性參數(shù)，發(fā)現(xiàn)卒中后半球間抑制失衡為健側大腦半球對患側初級運動皮層抑制增強，從而阻礙運動功能的恢復。

Kozyrev 等[2]在動物實驗環(huán)境中使用了實時光學成像技術，以在亞毫米范圍內跟蹤rTMS 誘導的大腦表面幾平方毫米的視覺特征圖中的功能變化表明，高頻rTMS 會創(chuàng)建一個瞬態(tài)皮質狀態(tài)，具有增加的興奮性和增加的響應可變性，從而為增強可塑性打開了一個時間窗。因此，rTMS 能通過調節(jié)皮層興奮性[3]及重塑半球間抑制平衡[4],促進運動功能恢復。Du 等[5]隨機分配60例住院的首例缺血性腦卒中（卒中后2 周內）運動障礙的患者接受連續(xù)五次治療，高頻治療組，低頻治療組和假刺激組，3 組均為20例患者，3 組基本情況差異無統(tǒng)計學意義，主要結果指標是在rTMS 干預后和3 個月的隨訪中評估的運動障礙評分（上肢Fugl-Meyer）和rRTMS 干預前后24小時內獲得的皮層興奮性和功能磁共振成像（fMRI）數(shù)據(jù)，2 個rTMS 組的運動改善顯著大于對照組。HFrTMS 組在同側運動區(qū)顯示出明顯的皮質興奮性和運動誘發(fā)的fMRI 激活，而LF-rTMS 組在對側運動區(qū)顯示出明顯的皮質興奮性和運動誘發(fā)的fMRI 激活。在介入后以及3 個月的隨訪中，同側運動皮層的活動與運動功能顯著相關，表明HF 和LF-rTMS 均可通過調節(jié)卒中早期的運動皮質激活來改善運動功能。Kondo 等[6]通過對卒中后上肢痙攣的患者M1 區(qū)域予以低頻rTMS 刺激,上肢痙攣可以得到明顯緩解,通過上述分析我們可以明確rTMS 對卒中后運動功能恢復具有積極意義。

2 rTMS 對認知功能障礙的影響：激活神經(jīng)網(wǎng)絡

腦卒中后認知功能障礙（Post strok cognitive impairment，PSCI）是指在腦卒中后6 個月內出現(xiàn)認知障礙的一系列綜合征[7]腦卒中不僅易致認知功能障礙，同時易加速患者認知功能障礙并最終進展為癡呆，早期認知康復訓練不僅能改善腦卒中后患者的認知功能障礙，而且還能促進患者日常生活活動能力的恢復[8]。國內外就rTMS 對認知功能的影響進行了大量研究，顯示rTMS 能改善腦卒中患者失語癥、單側空間忽略或其他認知功能障礙[9-11]。

其治療機制如下：通過調節(jié)皮質興奮性，改善腦血流和腦代謝，調節(jié)離子平衡，調節(jié)神經(jīng)通路促進突觸調節(jié)和重構，抑制程序性細胞死亡，影響各種神經(jīng)遞質的傳，rRTMS 可通過刺激腦皮質調節(jié)局部腦區(qū)血流量、葡萄糖代謝及神經(jīng)元興奮性促進皮質相互作用平衡從而改善腦卒中患者認知功能[12]Moser 等對19例（rTMS 組9例，偽刺激組10例）執(zhí)行功能障礙患者的進行rRTMS 刺激，參數(shù)為20Hz、80%MT，結果發(fā)現(xiàn)rRTMS 組患者的TMT、SCWT 等測驗評分均較偽刺激組顯著提高，從而表明rRTMS 組患者的執(zhí)行功能較偽刺激組改善明顯,促進皮質功能網(wǎng)絡重建。

蘆海濤等[14]隨機將40例腦卒中后認知功能障礙的患者分別分為磁刺激組和假刺激組，并接受1Hz經(jīng)顱磁刺激刺激右前額葉皮質的背外側皮層。治療4周后以及治療結束后2 個月，患者認知評估和行為記憶量表評分有明顯提高,顯著優(yōu)于假刺激組，考慮這可能是激活皮質-皮質下神經(jīng)網(wǎng)絡結構和突觸可塑性變化的結果。Rektorova 等[15]將7例存在輕度執(zhí)行功能障礙的腦血管患者作為研究對象，rRTMS頻率為10Hz，脈沖數(shù)450 個，刺激部位為DLPFC，在治療前后進行神經(jīng)心理學測驗（包括Stroop 色詞、數(shù)字符號、口語流利性等測試），發(fā)現(xiàn)高頻rRTMS 刺激DLPFC 能提高患者解決問題的能力，rTMS 可能調節(jié)給定認知域中涉及信息處理的特定神經(jīng)回路中的活動，持久的rTMS 效應可能是由于間接激活了位于中腦（多巴胺）和/或腦干（去甲腎上腺素和血清素）及其皮質和皮質下靶點[16]。

3 rTMS 對疼痛功能障礙的影響：提高大腦皮質興奮性

大多數(shù)腦卒中患者經(jīng)過系統(tǒng)全面的康復治療后運動、感覺功能均有不同程度的恢復，但部分患者仍存在頑固性患側肢體疼痛腦卒中后出現(xiàn)與損傷區(qū)域相關并排除其他原因引起的疼痛，被稱為腦卒中后中樞性疼痛（Central poststroke pain，CPSP）[17]。疼痛可在卒中后幾天內就發(fā)作并且可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，對患者的心理和其他功能的恢復造成嚴重影響，不利于患者的康復進展，目前臨床對其產生機理尚不明確，目前主要以神經(jīng)病理性藥物治療為主[18]，但由于藥物治療效果并不明確，長時間使用可能引起藥物依賴[19]，故臨床指南推薦等級并不高。也有國外研究者報道rRTMS 治療CPSP[20]而初級運動區(qū)（M1）可能是止痛較為有效的作用部位[21]。

Kobayashi 等[22]選取18例中風后中樞疼痛患者被納入研究，選取10 列10s 的5Hz-rTMS 列車對患側M1 區(qū)進行刺激，rTMS 通過患側的主運動皮層傳送。每周重復一次rTMS 療程，持續(xù)12 周，并對其中6例患者干預一年。rTMS 在第12 周對61.1%的患者有效；在繼續(xù)使用rTMS 一年的6例患者中，止痛效果也得以維持。發(fā)現(xiàn)表明，每周一次維持原發(fā)性運動皮層的rTMS 有助于緩解中風后疼痛。孫瑋等[22]選取符合入選標準的CPSP 患者40例按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組20例治療組給予患側大腦初級運動皮質（M1）的rTMS 刺激頻率為10Hz 刺激強度為80%靜息運動閾值對照組給予假刺激作用部位、治療聲音與治療組相同2 組患者每日治療1 次每周6 次共治療4 周,治療組改善明顯優(yōu)于對照組，表明高頻重復經(jīng)顱磁刺激可減輕腦卒中后中樞性疼痛并且其作用機制可能是提高腦卒中患者患側大腦皮質興奮性。

4 rTMS 對吞咽功能障礙的影響：增強皮質與小腦的興奮

Arnold 等[24]對570例卒中后吞咽功能障礙的患者與相同數(shù)量卒中后無吞咽功能障礙的患者進行為期3 個月追蹤，發(fā)現(xiàn)吞咽困難仍會影響大部分中風患者，并且可能對臨床結局、死亡率和住院治療產生重大影響，可見卒中后吞咽功能障礙改善的必要性。

Simons 等[25]研究發(fā)現(xiàn)RTMS 可以通過完整的顱骨無痛地刺激大腦，并被用于研究吞咽的生理現(xiàn)象和吞咽困難的影響，發(fā)現(xiàn)RTMS 在神經(jīng)源性吞咽困難恢復中有積極的功效。HAMDY 等[26]利用RTMS 研究發(fā)現(xiàn)與吞咽障礙相關的肌群多由雙側運動半球及運動前皮質所支配，其中優(yōu)勢半球對吞咽處于指導地位，增強非優(yōu)勢半球運動前皮質相關區(qū)域利于吞咽功能恢復。Jayasekeran 等[27]通過對16例受試者進行成對的脈沖范例，在小腦和對照部位上進行主動或假RTMS 調節(jié)脈沖，然后在皮質咽部區(qū)域進行超閾值RTMS 訓練，配對脈沖以不同的刺激間隔（ISI）傳遞，并評估皮質反應幅度,后顱窩刺激小腦并引起咽部直接運動反應。與rTMS 配合使用時，小腦能夠強烈促進吞咽皮質的運動通路。這一發(fā)現(xiàn)表明，rTMS 通過提高小腦的興奮性神經(jīng)刺激在治療神經(jīng)損傷后吞咽困難的恢復方面可能具有治療作用。

5 rTMS 對抑郁的影響：神經(jīng)保護作用

卒中后抑郁狀態(tài)（Post-stroke depression，PSD）是常見的腦血管病并發(fā)癥之一。有相關文獻表明卒中發(fā)生率多在40%～50%[28]。有學者研究發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁的早期干預對后期康復起到積極作用[29]，目前臨床針對卒中后抑郁的常規(guī)治療仍然是藥物，但對一些患者來說，其藥物的依從性不高，且長期使用會產生依賴[30]。

rTMS 作為非腦侵入性治療方法，已在包括抑郁癥在內的各種精神疾病中得到了越來越多的研究，它已被美國食品和藥物管理局批準用于重度抑郁癥的康復[31]。當前針對卒中后抑郁的機制尚無明確的說法，但Yulug 等[32]研究表明，rRTMS 可能通過對氧化損傷、應激激素、多巴胺和5-羥色胺水平、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達、神經(jīng)炎癥和海馬細胞增殖起作用，并發(fā)揮重要的神經(jīng)保護作用，因此rTMS 在臨床抑郁癥中具有治療和神經(jīng)修復作用。

Gu 等[33]將慢性中風患者隨機分為兩組：rRTMS組，其中患者接受十次高頻（10Hz）刺激；假手術組，其中患者接受十次假手術刺激。使用貝克抑郁量表（BDI）、漢密爾頓抑郁癥的17 個項目（HAM-D17）在干預前后的兩個時間點進行功能評估結果顯示，rRTMS 組的BDI 和HAM-D17 均比假手術組顯著降低。結果表明，rRTMS 是治療中風后抑郁的有益治療方法。

Frey 等[34]招募了在2 周至6 個月內具有漢密爾頓抑郁等級量表（HAMD-17）得分＞7 分的缺血性卒中影像學證據(jù)的患者進行每天5 次，每周連續(xù)4 天的觀測，將110%靜息運動閾值（RMT）的高頻（20Hz）rTMS 施加到左背外側前額葉皮層（DLPFC）。通過3個月的隨訪獲得HAMD 指標，rTMS 干預后，HAMD 顯著降低（P=0.03）rTMS 功效的對抑郁癥基本機制仍未有明確說法，通過實驗可以推測低頻TMS 刺激抑制性神經(jīng)元，而高頻TMS 刺激興奮性投射神經(jīng)元，從而通過長期增強來模仿神經(jīng)可塑性[35]，增加關鍵神經(jīng)遞質的可用濃度并增強情感上積極的聯(lián)系網(wǎng)絡，從而獲得治療益處。這項研究初步表明，rTMS 方案是一種安全可行的選擇，并且可能是患有PSD 的患者的有效替代或輔助治療。