維生素E與生命早期生長(zhǎng)發(fā)育及疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

婁澤如 吳軻 彭珊珊 易欣璇 王筱笛 蔡美琴

維生素E的發(fā)現(xiàn)起源于1922年，Evans和Bishops在研究生殖過(guò)程中發(fā)現(xiàn)一種脂溶性膳食因子對(duì)大白鼠的正常繁育必不可少，并在《Science》上發(fā)表第一篇文章[1]，之后這種膳食因子被命名為維生素E。天然維生素E有八種脂溶性形式，包括：α-、β-、 γ-、δ-生育酚及α-、β-、γ-、δ-生育三烯酚[2- 4]。除了與正常生殖有關(guān)，維生素E作為強(qiáng)大的抗氧化劑以及免疫、炎癥調(diào)節(jié)因子，對(duì)母嬰健康以及子代生命早期發(fā)育和終身健康發(fā)揮重要影響。在人體中，α-生育酚是血漿中最豐富的維生素E形式[3]，并且只有α-生育酚被成功地用于治療及預(yù)防維生素E相關(guān)缺乏疾病[1]。本文主要論述以α-生育酚為代表的維生素E抗氧化、抗炎癥和免疫調(diào)節(jié)功能及其與生命早期生長(zhǎng)發(fā)育和疾病之間的相關(guān)性。

一、維生素E的抗氧化作用與生命早期生長(zhǎng)發(fā)育及疾病相關(guān)性研究

當(dāng)活性氧的產(chǎn)生超過(guò)了抗氧化途徑的負(fù)荷時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激[5-6]。α-生育酚是人體組織和血漿中含量最多、活性最強(qiáng)的維生素E形式。其可以從分子結(jié)構(gòu)中提供氫離子用以清除脂質(zhì)過(guò)氧自由基[4,6]。維生素E的清除能力不僅限于活性氧，而且對(duì)活性氮也具有一定的作用[6]。同時(shí)，維生素E可以增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化酶的作用，如超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等，故其對(duì)于維持體內(nèi)的抗氧化環(huán)境有重要意義[7-9]。

1.維生素E的抗氧化功能對(duì)妊娠結(jié)局的影響：懷孕期間的氧化應(yīng)激會(huì)增加胎兒DNA的氧化損傷程度，可能與低出生體重、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局有關(guān)[10-11]。充足的抗氧化屏障對(duì)于胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要，其缺乏可能會(huì)導(dǎo)致腦室內(nèi)出血、支氣管肺發(fā)育不良和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩等[10,12]。維生素E可以保護(hù)胎盤迷路區(qū)免受氧化應(yīng)激的損傷，在胚胎著床的關(guān)鍵時(shí)期也可能發(fā)揮著重要作用，同時(shí)對(duì)于胎盤的成熟必不可少，胎盤形成后暴露于低生育酚環(huán)境中可能會(huì)導(dǎo)致胎兒血管內(nèi)皮細(xì)胞的壞死，繼而影響妊娠結(jié)局[13-14]。通過(guò)檢測(cè)189對(duì)母嬰血漿中的生育酚含量，發(fā)現(xiàn)母體生育酚水平與嬰兒阿普加評(píng)分(Apgar score)及生長(zhǎng)參數(shù)呈正相關(guān)，同時(shí)母體血清的生育酚水平與良好妊娠結(jié)局呈現(xiàn)正相關(guān)，而臍帶血生育酚水平則與其呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，可能是胎兒組織對(duì)于α-生育酚的攝取更高，因此血液循環(huán)中的含量反而相對(duì)偏低[10,15]。

2.維生素E的抗氧化功能對(duì)新陳代謝的影響：生命早期肥胖會(huì)增加子代成年后高血壓、心血管疾病、糖尿病和代謝綜合征等代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。而維生素E等抗氧化營(yíng)養(yǎng)素的缺乏，可能導(dǎo)致脂肪沉積和慢性炎癥[10,16]。在人體和動(dòng)物模型中，維生素E都表現(xiàn)出減少或抑制瘦素表達(dá)的功能[10,17]，血清維生素E濃度與兒童肥胖和胰島素敏感呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[18]，新生兒臍帶血α-生育酚濃度與脂聯(lián)素水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，而脂聯(lián)素和瘦素是調(diào)節(jié)胰島素敏感性的重要因子，所以維生素E營(yíng)養(yǎng)狀況可能對(duì)生命早期新陳代謝有影響，對(duì)于預(yù)防兒童肥胖具有潛在的有益作用[19]，對(duì)于預(yù)防成年后代謝綜合征等相關(guān)疾病也有重要意義。

3.維生素E的抗氧化功能與兒童糖尿病相關(guān)性：大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。Alkholy等人通過(guò)對(duì)比72名4～16歲Ⅰ型糖尿病兒童及48名4～15歲健康兒童，發(fā)現(xiàn)血糖控制較差的兒童血漿維生素E、輔酶Q10、甘油三酯、低密度脂蛋白、腰圍/身高比、膽固醇水平顯著高于血糖控制較好的兒童，且高密度脂蛋白、血小板輔酶Q10氧化還原狀態(tài)較低。同時(shí)血漿輔酶Q10水平與Ⅰ型糖尿病病程、甘油三酯、膽固醇、維生素E水平等呈正相關(guān)，與糖尿病組年齡呈負(fù)相關(guān)。Ⅰ型糖尿病兒童維生素E水平升高可能為氧化應(yīng)激所導(dǎo)致，以對(duì)抗氧自由基過(guò)多的一種保護(hù)機(jī)制[20]。盡管維生素E水平與糖尿病的關(guān)系存在爭(zhēng)議，維生素E卻被證明可以改善糖尿病患兒的氧化應(yīng)激狀態(tài)，并且可以提高機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的防御能力[4,21]，對(duì)于預(yù)防成年后糖尿病的發(fā)病可能具有重要意義。

4.維生素E的抗氧化功能對(duì)新生兒的保護(hù)作用：研究證明，在分娩期間和出生后不久，由于新生兒從低氧環(huán)境過(guò)渡到高氧環(huán)境中，胎兒組織會(huì)暴露于高濃度自由基中[22]，母體維生素E缺乏可能會(huì)導(dǎo)致新生兒因氧化應(yīng)激而產(chǎn)生多種疾病，如先天性畸形、視網(wǎng)膜病變、呼吸系統(tǒng)疾病，并影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增加新生兒死亡率，尤其是早產(chǎn)兒[23-24]。足月嬰兒在出生時(shí)維生素E的循環(huán)水平只有母親的三分之一[25]，但是新生兒在母乳喂養(yǎng)后4至6天后，其血清中維生素E的水平與成年人相當(dāng)[26]。這表明新生兒通過(guò)攝入母乳來(lái)補(bǔ)充其維生素E的不足，并通過(guò)攝入初乳來(lái)糾正獲取維生素E等抗氧化劑的不良局勢(shì)，而當(dāng)母乳變?yōu)槌墒烊闀r(shí)，其中的維生素E水平也逐漸降低[27]。Baydas G等人通過(guò)比較30例足月嬰兒及22例早產(chǎn)兒臍帶血中抗氧化維生素的含量，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒及低出生體重兒的氧化應(yīng)激水平高于足月兒，這與其血漿及紅細(xì)胞中α-生育酚水平較足月兒低有關(guān)[28]。同時(shí)研究證明含有高濃度維生素E的初乳對(duì)于刺激新生兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育有重要意義，提示了維生素E在保護(hù)新生兒免受氧化毒性方面潛在的有益作用[13]。

二、維生素E的免疫調(diào)節(jié)功能與生命早期生長(zhǎng)發(fā)育及疾病相關(guān)性研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類研究都表明，維生素E在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮了重要作用，維生素E的缺乏會(huì)降低免疫系統(tǒng)對(duì)感染性微生物的反應(yīng)能力、產(chǎn)生延遲型超敏反應(yīng)或?qū)乖a(chǎn)生抗體反應(yīng)的能力[29-30]，而補(bǔ)充維生素E可以預(yù)防細(xì)菌和病毒的感染[31]。雖然其免疫機(jī)制尚未闡明，但是維生素E可能通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的T細(xì)胞抑制因子前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)來(lái)減少T細(xì)胞功能缺陷[29,32]。同時(shí)，維生素E的缺乏不僅可能損害人體的免疫系統(tǒng)，甚至可能因氧化損傷病毒基因而導(dǎo)致病毒突變率升高[29]。α-生育酚還可以影響機(jī)體Th1/Th2免疫平衡，從而影響機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能，對(duì)生命早期相關(guān)疾病具有重要作用。。

1.維生素E的免疫調(diào)節(jié)功能對(duì)生命早期乙型肝炎的影響：維生素E的使用可能會(huì)使乙肝患兒HBeAg血清轉(zhuǎn)化率提高。Fiorino等人所做的薈萃分析結(jié)果顯示，采用維生素E治療的122名乙肝兒童中有23人成功誘導(dǎo)了HBeAg血清轉(zhuǎn)化，而對(duì)照組74人中僅有3人完成此轉(zhuǎn)化[33]。維生素E主要通過(guò)增加細(xì)胞免疫來(lái)實(shí)現(xiàn)其對(duì)免疫系統(tǒng)功能的改善。維生素E具有潛在的直接抗病毒或免疫刺激活性，可以直接作用于細(xì)胞的基因啟動(dòng)子序列來(lái)影響其轉(zhuǎn)錄功能，并可能直接影響蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[33-34]。此外，Babinszky等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)母體攝入含有較高水平維生素E的飲食可以提高新生子代的血漿維生素E水平，并且可以提高其對(duì)卵白蛋白的免疫反應(yīng)，同時(shí)也可以提高其吞噬細(xì)胞的能力[35]，提示生命早期維生素E的補(bǔ)充可以提高免疫系統(tǒng)抵抗乙肝病毒的能力，對(duì)于成年后降低乙肝的發(fā)病也有重要意義。

2.維生素E的免疫調(diào)節(jié)功能對(duì)結(jié)核病的影響：維生素E可能直接調(diào)節(jié)結(jié)核病的免疫反應(yīng)，對(duì)于預(yù)防生命早期及成年后結(jié)核病的進(jìn)展具有重要意義[31]。存在結(jié)核桿菌感染的家庭中，維生素E缺乏可以增加感染進(jìn)展為結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，提示維生素E在預(yù)防新生兒及兒童結(jié)核病方面具有潛在的有益作用。Aibana等人的研究結(jié)果顯示，在6 751例家庭接觸者縱向隊(duì)列中，180例在隨訪過(guò)程中進(jìn)展為結(jié)核病，在控制了可能的混雜因素后，發(fā)現(xiàn)α-生育酚的缺乏增加了其風(fēng)險(xiǎn)。一方面，維生素E的抗氧化作用可以減輕氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的影響；另一方面，維生素E可以激發(fā)Th1型免疫反應(yīng)，被認(rèn)為是結(jié)核病有效免疫反應(yīng)的關(guān)鍵部分。

三、維生素E的抗炎功能與生命早期生長(zhǎng)發(fā)育及疾病相關(guān)性研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明維生素E可以通過(guò)抑制環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和5-酯氧合酶(5-lipoxygenase，5-LOX)合成的花生酸類物質(zhì)及阻斷NF-κB、JAK-STAT6 或JAK-STAT3在不同細(xì)胞中的信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)，維生素E可以抑制細(xì)胞環(huán)境中前列腺素和白三烯的合成，并對(duì)COX-2合成的前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)和PGE2具有不同的抑制作用[4-5,36]，盡管不同形式的維生素E具有不同的功能，近年來(lái)α-生育酚具有抗炎作用逐漸被認(rèn)可[37]。

1.維生素E的抗炎功能對(duì)炎癥性腸道疾病及結(jié)腸癌的影響：炎癥性腸道疾病可以顯著增加結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，而由COXs和5-LOX途徑產(chǎn)生的花生酸類物質(zhì)可以促進(jìn)癌癥的發(fā)展[4,38]。維生素E通過(guò)調(diào)節(jié)不同的信號(hào)通路來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡[39]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明維生素E可以減少花生酸類物質(zhì)的產(chǎn)生、減輕組織氧化損傷及白細(xì)胞浸潤(rùn)，從而抑制炎癥和結(jié)腸癌的發(fā)生。提示維生素E在生命早期癌癥預(yù)防中的重要意義[4,38]，對(duì)于預(yù)防成年后癌癥的發(fā)病也具有重要影響。

2.維生素E的抗炎功能對(duì)生命早期哮喘和過(guò)敏性氣道炎癥的影響：實(shí)驗(yàn)研究表明，維生素E可以減少肺部前列腺素E2、白細(xì)胞三烯B4、白三烯的產(chǎn)生及細(xì)胞因子的表達(dá)，減少嗜中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，具有顯著的抗炎作用[4,36]。盡管對(duì)于維生素E與哮喘等炎癥性疾病的研究結(jié)果存在矛盾，一項(xiàng)針對(duì)19項(xiàng)研究的薈萃分析表明，α-生育酚與哮喘等炎癥性疾病相關(guān)，人體α-生育酚缺乏會(huì)使哮喘的發(fā)病率增加[40]。孕婦在孕期攝入維生素E可降低哮喘發(fā)病率，維生素E的補(bǔ)充可以預(yù)防新生兒哮喘的發(fā)生[40-41]，對(duì)于預(yù)防成年后過(guò)敏性氣道炎癥也有重要意義。

3.維生素E的抗炎功能對(duì)生命早期非酒精性脂肪性肝炎的影響：非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是一種進(jìn)行性非酒精性脂肪肝，是兒童最常見的肝臟疾病之一。維生素E可與其他治療藥物聯(lián)合使用作為NASH患者的治療方法。其中，維生素E 與維生素C的聯(lián)合使用可以使患者肝纖維化程度得到改善。DHA、膽堿和維生素E的聯(lián)合應(yīng)用可以改善NASH患兒的脂肪變性程度，降低轉(zhuǎn)氨酶和血糖水平[37,42]。維生素E療法可以與其他治療靶點(diǎn)聯(lián)合使用，通過(guò)協(xié)同作用提高應(yīng)答率[5]。因此，維生素E對(duì)于生命早期預(yù)防和治療NASH具有重要意義，對(duì)于預(yù)防成年后肝臟相關(guān)疾病也有重要影響。

目前，關(guān)于維生素E尤其是α-生育酚的研究不斷開展，其越來(lái)越多的生理功能逐漸被認(rèn)可與接受。維生素E的抗氧化、抗炎癥、免疫調(diào)節(jié)功能及其在臨床上良好的應(yīng)用效果，使得其為許多疾病提供了新的治療途徑，尤其是為生命早期的生長(zhǎng)發(fā)育提供了良好的抗氧化毒性及免疫功能保障，同時(shí)對(duì)于生命早期的相關(guān)疾病起著重要的預(yù)防及治療作用。所以生命早期維生素E尤其是α-生育酚的攝入至關(guān)重要，在妊娠期及哺乳期階段母體的維生素E攝入也對(duì)子代產(chǎn)生不可忽視的影響，對(duì)于成年后慢性病的預(yù)防也具有重要意義。