氣道上皮細胞在氣道慢性炎性疾病中的研究進展

周方偉綜述 許昱審校

氣道慢性炎性疾病是一種在內外界刺激因素作用下由氣道上皮細胞、炎性細胞和炎性因子參與的非特異性炎性反應性疾病[1]。氣道慢性炎性疾病作為呼吸系統不適的常見病因，不僅對患者的生活質量產生了重大影響，也給患者帶來了巨大經濟負擔。其中具有代表性的是慢性鼻竇炎、變應性鼻炎、哮喘和慢性阻塞性肺疾病。隨著年齡的增長、煙草消費的提高、城市化和工業化的發展和空氣污染加重，氣道慢性炎性疾病的發病率逐年上升[2]。氣道上皮細胞是氣道的結構細胞，不僅具有屏障防御功能，還能在應激狀態下分泌炎性介質并和炎性細胞、抗原遞呈細胞相互作用，從而發揮免疫功能。近年來的研究也證實了氣道上皮細胞在氣道慢性炎性疾病的發生、發展中起到了重要作用[3]。本文旨在綜述近年來氣道上皮細胞在氣道慢性炎性疾病中的研究進展，為臨床診斷和治療提供理論依據。

1 氣道上皮細胞概述

1.1 氣道上皮細胞結構 氣道上皮細胞構成了氣道黏膜表面的保護屏障，由纖毛細胞、柱狀細胞、杯狀細胞、Clara細胞和基底細胞等多種類型構成[4]。氣道上皮細胞中也存在較少見的細胞類型，其中神經內分泌細胞最受關注。這些細胞共同形成一層纖毛黏液毯覆蓋于氣道表面，這對于氣道抵御各種吸入性變應原和病原體起到重要作用。氣道不同部位的上皮類型也有較大差異，大氣道上皮呈假復層狀，小氣道上皮呈柱狀和立方狀[5]。在正常成年人氣道中，從細支氣管、終末細支氣管開始的遠端下呼吸道，氣道上皮逐漸由假復層纖毛柱狀變為了單層柱狀、單層立方上皮。Clara細胞和基底細胞逐漸增多,杯狀細胞逐漸減少，纖毛細胞已不存在。氣道上皮細胞附著于基底膜上，通過結締組織的網狀層相互支撐。

1.2 氣道上皮細胞的功能

1.2.1 屏障防御功能：氣道表面由連續的氣道上皮細胞覆蓋，通過頂端緊密連接、粘著連接和半橋粒形成一個強大的復合體屏障抵擋外界的異物[3]。氣道上皮細胞可以通過多種機制維持屏障的完整性。氣道上皮中的復合體不僅可以調節細胞旁通路中離子和小分子的流通量，還能建立細胞極性和觸發細胞的增殖、分化功能，使上皮細胞具有較強的修復能力[6]。此外，氣道上皮細胞還可以通過分泌蛋白酶抑制劑來保護氣道免受蛋白酶引起的病理損傷。分泌性白細胞蛋白酶抑制劑(SLPI)是一種由氣道上皮細胞分泌的絲氨酸蛋白酶抑制劑，對胰蛋白酶、中性粒細胞彈性蛋白酶和肥大細胞糜蛋白酶具有活性。據報道，嚴重哮喘患者氣道上皮中出現SLPI基因表達缺失[7]。

1.2.2 黏液纖毛清除功能：氣道上皮并不是一個被動的防御屏障，而是一個在宿主防御中發揮積極作用的免疫器官。氣道上皮細胞識別異物后，會增加黏液的分泌和纖毛的擺動頻率。纖毛細胞通過規律的擺動將氣道分泌的黏液向咽部推移，將大部分吸入性變應原、病原體、粉塵等物質清除體外。當出現氣道慢性炎性疾病時，黏液纖毛清除功能也出現減退。研究發現，變應性鼻炎小鼠鼻黏膜纖毛面積較少且排列紊亂[8]。慢性鼻竇炎患者和哮喘患者氣道上皮的纖毛也出現結構異常、擺動頻率下降[9]。

1.2.3 先天性免疫功能：氣道上皮細胞具有活躍的先天性免疫功能，可以分泌多種細胞因子激活免疫細胞和招募炎性細胞。其中，最重要的是胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)、白介素-25(IL-25)、IL-33、粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和嗜酸性粒細胞趨化因子(Eotaxin)。TSLP和IL-25可以激活樹突狀細胞(DCs)，啟動Th2型細胞應答[10]。IL-33能與巨噬細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞和CD4+T細胞等免疫細胞表面的ST2受體相結合，促進這些細胞釋放大量的趨化因子和Th2型細胞因子[11]。GM-CSF可刺激造血干細胞向粒細胞和單核細胞分化，支持嗜酸性粒細胞存活[12]。Eotaxin是CC趨化因子家族的一個成員，可以將Th2細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞招募到炎性反應部位發揮效應[13]。因此,可以認為氣道上皮是呼吸系統的炎性反應中心。

1.3 氣道上皮細胞與外界環境因素 近年來的研究發現，氣道上皮細胞的結構和功能受外界環境因素的影響[14-16]。香煙已經被證實了可以破壞氣道上皮細胞的連接蛋白和跨膜電阻抗，還會導致鼻息肉的重構[17]。變應性鼻炎已被證明不僅與空氣中的變應原有關，還與煙草煙霧、微生物和空氣污染物密切相關。此外，高水平空氣污染物暴露的受試者和慢性鼻竇炎患者的鼻分泌物和血漿中Clara細胞蛋白的水平明顯降低[18]。還有研究表明慢性鼻竇炎與重金屬暴露有一定相關性[14]。在慢性鼻竇炎的發展過程中，某些共生生物可能發揮保護機體的作用,提供代謝物改善黏膜健康和防止病原體定植黏膜。微生物群落失調是慢性鼻竇炎最重要的驅動因素之一,腸道菌群的失調還可能引發變應性鼻炎和慢性鼻竇炎[19]。

2 氣道上皮細胞與氣道慢性炎性疾病

2.1 慢性鼻竇炎 慢性鼻竇炎是指發生在鼻腔、鼻竇黏膜及黏膜下層持續時間在12周以上的慢性炎性疾病[20]。慢性鼻竇炎的主要癥狀是鼻塞、黏膿涕、頭面部脹痛和嗅覺減退等。目前，慢性鼻竇炎的病因和發病機制仍有爭議，傳統觀點認為是由氣道上皮屏障功能的破壞、纖毛黏液功能的降低及上皮衍生的炎性反應引起[21]。在慢性鼻竇炎中，氣道上皮細胞長期受以IL-4、IL-5和IL-13為代表的Th2型細胞因子的刺激，其屏障受損和通透性改變，也使得外來物質易侵入下層黏膜。此外，這些細胞因子不僅會導致纖毛生成蛋白的減少，還會引起聚合膠體黏蛋白(如MUC5AC和MUC5B)增多，纖毛的自主擺動頻率降低。在上皮屏障功能降低的情況下，上皮細胞會產生炎性細胞因子如TSLP、IL-25和IL-33，從而使先天性免疫細胞被激活并產生大量的Th2型細胞因子，進一步導致大量嗜酸性粒細胞聚集和Th2炎性反應。在慢性鼻竇炎中，氣道上皮細胞受損后會通過上皮向間質轉化進行修復，上皮表型向間質細胞發生快速且通常可逆的轉化。在上皮—間質轉化過程中，上皮細胞失去細胞的極性和黏附而出現遷移[22]。在慢性鼻竇炎中，氣道上皮會出現一定程度的氣道重構，包括杯狀細胞增生、纖維化、基底膜增厚和息肉形成等。

2.2 變應性鼻炎 變應性鼻炎是一種機體暴露于變應原后由IgE介導的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病，典型癥狀為陣發性噴嚏、清水樣涕、鼻塞和鼻癢，可伴有眼部癥狀，包括眼癢、眼紅、流淚等。變應原可通過蛋白水解酶破壞氣道上皮細胞間的連接、釋放炎性因子、下調黏連蛋白的表達和直接損傷細胞等多種途徑造成上皮細胞物理屏障功能破壞，引起機體對變應原的易感性增加[23]。據報道，某些呼吸道病毒可誘導Th2型細胞因子分泌，這是引起變應性炎性反應發生或加重的重要因素[24]。氣道上皮細胞的黏液纖毛清除功能可將大部分吸入性變應原、病原體和粉塵排除體外，顯著降低了變應性鼻炎的發生率。氣道上皮結構完整性的破壞會導致變應原能輕易地穿過氣道上皮黏膜層，并與黏膜下層的免疫細胞相互接觸，隨后觸發免疫應答反應[25]。氣道上皮細胞衍生的細胞因子TSLP、IL-25、IL-33和GM-CSF等細胞因子可抑制DCs表達Th1型細胞因子,同時促進Th2型細胞因子的表達。此外，單核細胞會在氣道上皮細胞分泌的細胞因子、趨化因子和炎性介質的共同作用下分化成為成熟的DCs并攜帶變應原進入淋巴結，隨后刺激淋巴結內的Th0細胞向Th2細胞分化，抑制其向Th1細胞方向分化，最終導致Th1/Th2失衡[26]。

2.3 哮喘 哮喘是一種由多種細胞參與的氣道慢性炎性疾病，其主要臨床表現是反復出現的可逆性喘息、咳嗽及氣道黏液分泌過多。氣道上皮的結構完整性缺陷或功能紊亂是哮喘的啟動環節[27]。由于各種體內、體外因素不斷刺激氣道上皮，引起氣道上皮結構的破壞。氣道上皮細胞會釋放多種細胞因子、趨化因子和炎性介質，參與哮喘氣道炎性反應、氣道重塑及氣道高反應的過程。氣道重塑是呼吸道受到慢性炎性反應反復刺激的結果，也是誘發哮喘氣道高反應性(AHR)的主要原因。多種炎性細胞和細胞因子的參與、氣道上皮的損傷和上皮下神經末梢及氣道平滑肌的裸露等因素導致了AHR的發生，其主要表現為氣道對各種刺激因子出現過早或過強的收縮反應，且與哮喘的嚴重程度密切相關[28]。越來越多的研究證實，氣道上皮細胞的先天性免疫功能在哮喘的發生、發展中也起到至關重要的作用。氣道上皮細胞分泌的細胞因子可以直接激活2型天然淋巴細胞(ILC2)，促進并放大Th2型免疫反應[29]。與變應性鼻炎相似的是，Th2類細胞因子在哮喘的發病過程中也起到了關鍵作用。其中，最重要的是由Th2細胞、巨噬細胞和ILC2等產生的IL-13。IL-13可以與氣道廣泛分部的IL-13受體結合，活化一系列轉錄因子，激活多種細胞信號傳導通路，導致氣道上皮黏液細胞化生及氣道重塑,并因黏液產生過量而加重氣道阻塞。

2.4 慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的慢性呼吸疾病，以持續氣流受限為主要特征。COPD主要是由于吸煙、空氣污染、感染、遺傳等多種原因引起氣道狹窄或肺氣腫等結構改變[30-32]。氣道上皮細胞在COPD中發揮重要調控作用，其結構完整性的破壞或功能紊亂是COPD的啟動環節。當發生COPD后，上皮纖毛細胞會出現纖毛粘連、變短、倒伏和數量減少，而分布于纖毛細胞間的杯狀細胞出現增多，并分泌大量黏液黏附氣道中的異物顆粒。氣道上皮細胞形態和功能的改變在COPD早期即可出現。氣道上皮細胞會分泌多種炎性介質、細胞因子和趨化因子，調控COPD慢性炎性反應。在COPD中，IL-6、IL-8和GM-CSF會誘導炎性細胞向氣道遷移和浸潤，并釋放一系列的活性產物引起機體的局部炎性反應[33]。IL-33不僅可以募集和激活中性粒細胞加重局部炎性反應，還可以導致氣道上皮細胞及腺體細胞的肥大，引起黏液的過度分泌。TGF-β1可以通過改變胞外基質的組成及氣道平滑肌等結構，進一步調控氣道的重構。表皮生長因子(EGF)可以刺激氣道平滑肌的增殖和修復。此外，氣道上皮細胞還在COPD中發揮先天性免疫功能。當微生物突破氣道物理屏障后，氣道上皮細胞通過先天性免疫受體(如Toll樣受體、NOD樣受體)快速識別這些微生物并產生免疫細胞應答，起到抵御微生物感染的作用[34]。氣道上皮細胞還可以通過控制Th2驅動因子的表達來調節后續的炎性反應，而Th2型免疫細胞會再次反饋給上皮細胞構建新的更加持續、增大的免疫反應。

3 小結與展望

綜上所述，呼吸道上皮細胞在氣道慢性炎性疾病的發生、發展中起著重要作用。呼吸道上皮細胞具有屏障防御功能、黏液纖毛清除功能及先天性免疫功能，且可受到外界環境因素的影響。當氣道上皮細胞的結構和功能出現異常時，會導致免疫系統的激活、氣道高反應性及氣道重塑。以氣道上皮細胞為靶點的研究在氣道慢性炎性疾病的機制中具有重要意義，也為疾病的治療提供可靠的科學依據。