多囊卵巢綜合征和宮頸機能不全的相關性研究進展

肖瑩，李蓉，王永清

(北京大學第三醫院婦產科，北京 100191)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡婦女常見的一種復雜的內分泌和代謝異常疾病。目前使用較為廣泛的是鹿特丹診斷標準[1]：稀發排卵或無排卵，臨床或生化的高雄激素血癥，超聲示雙側卵巢多囊樣改變，以上3條標準符合其中2條且排除其他引起高雄激素血癥的疾病即可診斷為PCOS。宮頸機能不全(cervical insufficiency，CIC)是指妊娠后在達到足月妊娠前宮頸消失、變薄，宮頸管擴張、變寬的臨床狀態，最終導致中期妊娠流產/早產。目前CIC的診斷缺乏客觀的金標準。一項關于我國的回顧性研究表明，PCOS患者在接受輔助生殖技術治療后，CIC的患病率明顯高于非PCOS女性。PCOS合并CIC的妊娠結局預后差[2]，子癇前期、妊娠期糖尿病、早產、低出生體重兒的發生率明顯升高，說明PCOS與CIC在病因和發病機制上存在相關性。目前關于PCOS發生CIC的預測標準和兩者在發病機制上的相關性研究較少。現從種族、遺傳、生活方式、激素、感染等方面探討PCOS與CIC之間可能存在的相關性。

1 種族和遺傳

1.1種族特異性 因地域和生活環境不同，不同種族的PCOS和CIC患病率存在差異。PCOS在臨床表現、肥胖和胰島素抵抗方面存在明顯的種族差異。Zhao和Qiao[3]為了探討PCOS的種族差異及臨床代謝特點，分別從高雄激素血癥、少精/閉經、多囊卵巢、肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征等方面提出，東亞女性體質指數較低，高雄激素表型較輕，但代謝綜合征患病率較高。特別是南亞人，胰島素抵抗和代謝綜合征的患病率均較高，且PCOS表現的年齡更早，這可能與其種族傾向于患有胰島素抵抗和2型糖尿病有關。因此，PCOS的患病率在地域上以亞洲人為主，特別是南亞人，在種族上黑種人的患病率高于白種人。基于PCOS表型的異質性，評估種族與PCOS代謝特征之間的可能聯系尤為重要。為了更好地篩查和診斷PCOS高危種族群體，需要制訂符合不同地域、種族的人體測量閾值指南。

CIC是一種相對少見的妊娠期并發癥，PCOS合并CIC的患者有種族差異性。Wolf等[4]研究結果顯示，與白人相比，黑人女性患CIC的概率更高，這可能與黑人女性流產/早產的發生率顯著升高有關，控制一些潛在混雜因素后，這一人群中黑人女性被診斷為CIC的概率是白人女性的3倍。Feigenbaum等[5]研究指出，南亞PCOS女性CIC的患病率高于非PCOS患者。PCOS與CIC在種族分布上具有高度相似性，均以黑人女性患病率較高。這種種族的相似性，為后續研究兩者的相關性提供了理論依據。

1.2遺傳特異性 PCOS是一種高度復雜的多因素疾病，被認為是免疫、遺傳和環境因素相互作用的結果。遺傳因素已被證明在CIC導致的流產/早產中發揮作用。

PCOS是一種家族遺傳性疾病。Mary等[6]研究了纖溶酶原激活物抑制劑1型4G/5G多態性對PCOS的影響，結果顯示，纖溶酶原激活物抑制劑1可抑制纖溶酶原轉化為纖溶酶，因此纖溶酶原激活物抑制劑1可能對不孕癥、自身免疫性疾病和各種癌癥等有影響。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一種長度超過200個核苷酸的RNA[7]，lncRNA在多種疾病中發揮作用，在宮頸癌、卵巢癌等婦科腫瘤的發病機制中也發揮重要作用[8]。PCOS是一種多基因家族遺傳性疾病，目前有關PCOS遺傳物質的研究主要是全外顯子和全基因組的深度測序，這種測序可以發現更大效應的罕見變異，以深入研究PCOS的遺傳性。

CIC的致病因素也具有遺傳易感性。Warren和Silver[9]對遺傳學中的組織代謝與CIC的關系進行研究，發現了膠原蛋白、透明質酸、硫酸化糖胺聚糖和膠原提取物，并指出結締組織相關代謝基因(膠原蛋白1A1、轉化生長因子-β)在CIC中發揮重要作用。Sundtoft等[10]發現在凝集素2基因中，較低、中等血清水平和低血漿水平的凝集素2基因可增加由于CIC所致的流產/早產風險。這種遺傳易感性是否對CIC的發病機制有意義，還有待于進一步研究。

目前關于PCOS和流產/早產的生物標志物已有報道。Galazis等[11]將PCOS和流產/早產生物標志物的數據庫進行整合，首次確定了6個蛋白質生物標志物：抗體識別內源性總蛋白M1/M2、波形蛋白、果糖雙膦酸醛縮酶A、熱激蛋白1、過氧化物酶-1和轉鐵蛋白。目前關于PCOS與CIC各自特異性的遺傳基因及兩者共同的遺傳性致病基因研究較少，有待深入探討。

2 生活方式

PCOS患者的致病因素復雜多樣，生活方式也是多種疾病的影響因素。健康的生活方式對改善PCOS患者診療結局和早產的風險具有重要意義。

2.1肥胖 肥胖可干擾下丘腦-垂體-卵巢軸，出現月經紊亂、排卵障礙和不孕。肥胖常引起激素紊亂和生育能力低下，也會導致延遲妊娠，增加流產/早產率，降低輔助生殖治療不孕的成功率。肥胖是PCOS的重要臨床特征之一，PCOS中約50%有肥胖，有PCOS的肥胖女性高雄激素和卵巢多囊樣改變較非PCOS的女性更嚴重[12]。Godtfredsen等[13]指出，中央型肥胖和炎癥是決定PCOS中纖維蛋白可溶性的重要因素。肥胖的PCOS女性患靜脈血栓的風險增加。靜脈血栓的形成可導致肺栓塞、羊水栓塞等嚴重并發癥，同時也可導致流產/早產的發生。

Sneider等[14]指出，在流產/早產中發生率最高的是CIC，占28%。盡管肥胖與CIC的相關性尚不明確，但肥胖對于流產/早產的影響已取得共識。瑞典的一項研究調查了孕婦肥胖與流產/早產風險之間的關系，將早產分為三組：極度早產(22～27周)、中度早產(28～31周)和重度早產(32～36周)，重度早產和中度早產的風險隨體質指數的增加而增加，而重度早產與肥胖相關風險最高[15]。盡管上述研究提示肥胖與流產/早產具有相關性，但肥胖婦女流產/早產的機制尚不明確。

2.2吸煙 吸煙對女性的生育能力有明顯的負面影響。有研究發現，吸煙導致PCOS患者排卵障礙風險增加[16]。煙霧中的有毒物質可以破壞卵泡形成，導致排卵前卵泡過早黃體。這些有毒物質也可使卵母細胞成熟并最終加速原始卵泡池的耗盡[17]。因此，生活方式的改變應作為PCOS患者，尤其是排卵障礙女性的一線治療方案。

多項流行病學研究表明，孕婦在妊娠期間吸煙與嚴重的不良妊娠結局相關，包括CIC導致的流產/早產、死產、低出生體重兒和新生兒死亡等[18-20]。在流產/早產的病因中CIC占較大比例。雖然吸煙直接導致CIC的機制尚未明確，但吸煙與流產/早產可能的關系包括[21]：①吸煙易導致宮內感染、CIC和早期的胎膜破裂；②氧化應激和抗氧化能力降低；③黃體酮水平降低；④催產素敏感性和前列腺素的產生增加，促進子宮收縮，誘發吸煙者流產/早產。吸煙作為一種不良的生活方式可以導致PCOS，流產/早產的患病風險增加。因此，應以調節生活方式為治療的基本手段，降低CIC的發生率，從而獲得良好的妊娠結局。

3 激 素

血清高雄激素血癥是PCOS的診斷標準，在PCOS患者血清中抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平較高也得到了驗證。這兩種激素在CIC導致的流產/早產中也有相關報道。

3.1抗AMH AMH是轉化生長因子-β二聚體糖蛋白超家族成員之一，是分子量為140 000 的二聚體糖蛋白，由兩個相同的分子量為70 000的亞基通過二硫鍵連接組成，經蛋白酶裂解為兩個N和C端的二聚體后才具有生物學功能[22]。AMH曾作為評估卵巢儲備的有效指標，不僅在卵巢中對卵泡發育發揮調控作用，也可在性腺外發揮重要的神經內分泌功能[23-24]。AMH與流產、早產、妊娠期高血壓疾病、子代遠期健康等廣義生殖結局的關系是近年來生殖領域研究的熱點，其作用機制值得深入探究。

3.2AMH和PCOS 卵泡液中AMH的濃度與顆粒細胞的增殖呈負相關，正常的生理功能會隨著年齡的增長和PCOS的發生而受到干擾。在POCS患者中生長階段卵泡數量增加，在產生AMH的腔前和小腔前濾泡中尤為明顯。顆粒細胞產生的AMH在無排卵PCOS中是正常卵巢的75倍，在正常排卵PCOS中是正常卵巢的20倍[25]。這表明PCOS中血清AMH水平升高反映了顆粒細胞的內在失調。目前PCOS患者AMH水平較高的原因尚不清楚。但有證據支持雄激素與AMH水平呈正相關[26]。這可能是由于AMH過量在較大的卵泡中持續表達，引起選擇優勢卵泡缺陷，從而導致排卵障礙。血清AMH在PCOS的病理生理中具有重要意義，臨床上可以將血清AHM水平作為PCOS的診斷和預測指標。

3.3AMH和CIC導致的流產/早產 目前血清中AMH水平與CIC導致的流產/早產關系的研究有限，其相關性尚無一致結論。Hsu等[27]發現在高AMH水平的PCOS患者中，胎兒生存能力持續下降，表現為妊娠中后期的無痛性宮口擴張，引起流產/早產。高AMH與流產/早產的相關性較復雜，AMH是由卵巢分泌，但其受體分布于卵巢、子宮和下丘腦垂體，這使AMH對宮頸肌纖維的維持、重構或收縮性發揮抑制作用從而導致流產/早產。一項納入25 165個新鮮胚胎移植周期的回顧性研究顯示，AMH水平高于75%(9.75 μg/L)增加PCOS患者的早產風險(OR=4.0，95%CI1.94～8.08)，AMH水平高于90%(10.10 μg/L)增加凍融胚胎移植的早產風險(OR=2.0，95%CI1.16～3.36)[28]。但血清中AMH與流產/早產的相關性仍有待進一步前瞻性大樣本研究進行驗證。

米勒管組成的子宮最初由隔膜分隔，當中間的隔膜消失后融合形成子宮，當米勒管缺陷時可造成先天性子宮發育異常。Ege等[29]回顧性分析發現PCOS與子宮異常的發生顯著相關。Mastrolia等[30]研究表明，子宮異常與CIC發生密切相關。在子宮異常的情況下，所有產科并發癥的發生率均顯著升高，且CIC與子宮解剖結構異常獨立相關。其原因可能是作用于子宮下段的壓力對宮頸的功能有潛在影響，使相應孕周妊娠的能力受到限制，導致流產/早產。

3.4高雄激素血癥 PCOS不僅是一種卵巢功能異常為主的婦科疾病，還是一種涉及肥胖、胰島素抵抗及糖脂代謝相關的全身代謝性疾病。肥胖導致PCOS的機制是雄激素合成的前體物質膽固醇在17α-羥化酶的作用下生成大量的雄激素，雄激素在外周脂肪組織轉化為雌酮，并與卵泡分泌物的雌二醇共同作用于下丘腦及垂體，導致黃體生成素/卵泡刺激素比例失衡，使卵泡發育異常，最終導致PCOS。另外，有研究指出，脂肪細胞和大腦雄激素受體在維持女性生育能力方面具有重要作用，神經內分泌雄激素作用被認為是PCOS神經內分泌功能障礙的關鍵機制[31]。這項研究證實了高雄激素作用誘導PCOS涉及多個組織，大腦和脂肪細胞可能是雄激素受體的關鍵靶點，可為PCOS的靶向治療提供依據。

目前認為CIC的主要病因包括：①以往的分娩史、婦科手術和宮頸擴張有關的操作；②在PCOS中，與排卵障礙有關的CIC主要與內分泌激素異常有關，主要是高雄激素血癥，其次是促性腺激素和枸櫞酸氯米芬的使用[32]。一項隊列研究發現，與非PCOS的孕婦相比，PCOS孕婦CIC的患病率較高，其在妊娠末期表現出胎齡更早和妊娠結局更差[2]。一項CIC預測模型的研究發現，基礎血清睪酮是預測CIC發生的危險因素[33]。雄激素對宮頸的重構至關重要，通過改變宮頸膠原酶活性和成熟度，減少纖維膠原組織從而導致CIC，并造成早產/流產。有高雄性激素的PCOS產婦可能是CIC的潛在風險因素，但有待于進一步研究。

4 感染和(或)炎癥

PCOS患流產/早產比例高于非PCOS女性，其中大多數為自發性流產/早產[34]。目前，PCOS患者的炎癥標志物包括白細胞介素-18、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等，且均高于非PCOS患者[35]。早產的主要原因是感染，早產患者羊水中的炎癥細胞因子水平升高，與PCOS有關的潛在炎癥介質可能促進自發性流產/早產的發生。因此，PCOS與自發性流產/早產在炎癥發病機制上存在相關性。

4.1PCOS-低炎癥狀態 PCOS與其他慢性疾病(如肥胖、2型糖尿病)均處于低級別炎癥狀態。非特異性免疫系統是一線防御機制，可引起慢性全身炎癥狀態[36]。Barrea等[37]認為，慢性低級別炎癥是由于胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖、2型糖尿病之間的潛在聯系所致。胰島素抵抗和高血壓是PCOS炎癥的促發因素，而胰島素抵抗、高血壓和低水平炎癥的三聯反應是雙向的，是PCOS病理生理學的基礎。其機制可能是線粒體、信使DNA突變和線粒體功能障礙所致[38]。慢性低級別炎癥相關基因可能通過介導PCOS的高雄激素血癥、肥胖、胰島素抵抗和無排卵而發揮作用。

4.2自發性流產/早產與感染和(或)炎癥 感染和(或)炎癥在自發性流產/早產中起重要作用。Choi等[39]指出早產、早產胎膜早破和CIC是導致自發性流產/早產的三個主要原因。其發病機制可能是羊膜腔內的細菌產物激活免疫系統，增加各種細胞因子的產生，從而刺激蛻膜間質細胞或絨毛膜分泌前列腺素。前列腺素可刺激子宮肌層收縮或促進基質蛋白酶活性，導致細胞外基質重構、宮頸成熟或胎膜破裂。子宮肌層收縮、宮頸成熟或胎膜破裂不同介質的產生可能先于早產、早產胎膜或CIC，從而導致不同程度的炎癥反應。雖然CIC引發自發性流產/早產的原因不同，但感染和(或)炎癥與過早的宮頸改變是主要的潛在機制。

Jung等[40]檢測發現血清C反應蛋白與羊水中的白細胞計數預測感染和(或)炎癥的準確性相似。此外，孕前診斷為CIC的產婦，在孕期定期進行宮頸管長度的監測[41]，并對宮頸縮短者行宮頸環扎術，術后定期監測C反應蛋白的變化，結果顯示進行性的C反應蛋白水平升高是導致宮頸環扎失敗的重要原因。Kim等[42]研究表明，在孕周小于32周CIC的產婦中，羊水中C3a水平升高與感染和(或)炎癥所致的自發性流產/早產風險增加獨立相關，說明羊水中補體的激活可能在調節宿主對感染和(或)炎癥的應答中發揮重要作用。因此，炎癥反應和免疫應答可能在CIC導致的自發性流產/早產機制中起重要作用。

5 小 結

PCOS和CIC的相關因素包括種族、遺傳、生活方式、激素水平、感染。可見，兩者在病因和發病機制上可能存在關聯，這也很好地解釋了臨床上PCOS合并CIC患病率高的原因。目前還不能很好地預測和篩查基于PCOS合并CIC的病例，對于兩者共同的病因分析較少，致病機制仍未完全明確。未來應深入研究兩者共同的致病基因，從遺傳學角度探索兩者的相關機制，以獲得良好的治療靶點，降低PCOS合并CIC患者流產/早產的發生率，以獲得良好的妊娠結局。