女性性激素水平與女性性功能障礙關系的研究進展

鞠蕊,阮祥燕

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院內分泌科，北京 100026)

近年來，隨著女性自我健康意識的逐漸提高和社會對女性整體生活質量的日趨重視，女性性功能障礙(female sexual dysfunction，FSD)作為影響女性生活質量的健康議題受到關注，越來越多的女性開始以科學客觀的方式認識自身性活動。在許多西方國家中，中老年女性仍然認為性在生活質量中占有非常重要的地位[1]。由于卵巢功能的下降，更年期和絕經后女性出現一系列的生理變化，導致其生活質量明顯降低[2]，其中包括FSD[3-5]。國內外的研究表明，絕經通常發生在40～58歲，而大多數女性在50歲左右會經歷更年期[4,6-10]，預計到2030年，我國女性的預期壽命將達到84.86歲[11]，因此女性一生中將有1/3～1/2的時間在絕經期中度過。年齡和絕經對女性性功能的影響也引起廣泛重視[12]。卵巢衰竭導致女性體內雌激素下降是絕經后內分泌變化的標志性事件。然而，女性體內的許多其他內源性激素(雄激素、孕激素、泌乳素、催產素和糖皮質激素等)均可能潛在影響女性性功能。目前，性激素與FSD的相關性尚存爭議，尤其是女性體內雄激素變化與FSD發生的關系、激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)對FSD的改善作用、雄激素治療改善FSD等問題尚未達成共識[13-17]。現就女性性激素與FSD的關系、激素治療FSD的效果等相關研究予以綜述。

1 雌激素與FSD

國際上對于圍絕經期女性體內雌激素水平變化與FSD關系的研究最多。圍絕經期和絕經后女性的主要生物學變化是卵巢功能衰竭，從而引發循環雌激素水平降低[18]。女性體內雌激素降低可在多維度對FSD產生直接影響[19-20]。國內外研究一致表明，陰道干燥和性交痛是絕經后FSD的首要原因[21-23]，首先，由于陰道黏膜變薄、外陰陰道萎縮等泌尿生殖系統的改變導致絕經期泌尿生殖系統綜合征，陰道黏膜和大小陰唇血管充血減少、陰道彈性減弱、陰道分泌物明顯減少、陰道干燥、陰道內微生物環境改變等生理變化，導致性交困難和性交痛。其次，生殖道血管的充血能力明顯下降、組織間隙血管充盈減少、性生活過程中肌肉痙攣頻率明顯下降、陰蒂血管充血消退過快等也可導致性高潮障礙[20]。由于雌激素減少，圍絕經期女性出現一系列身體和精神的變化，如月經紊亂、潮熱、失眠、情緒障礙、肌肉關節痛等更年期癥狀，上述情況均可在中樞性意識上對FSD產生負面影響，間接導致女性發生性欲低下、性厭惡、性喚起障礙及性高潮障礙[5,24]。與雄激素相比，雌激素在女性性欲的調節方面的作用更大。美國學者對43名年輕女性整個月經周期中的雌二醇、孕酮、睪酮與性欲之間的關系進行研究發現，女性性欲與體循環中雌二醇的周期性高峰有關，而與睪酮無關[25]。澳大利亞學者歷時8年追蹤了226名絕經后婦女的性激素水平與性功能的變化情況發現，絕經相關的女性性欲下降與循環中雌二醇的降低更緊密相關，而非睪酮的降低[24]。

2 雄激素與FSD

雄激素對女性健康起重要作用，但女性體內的內源性雄激素與FSD的關系目前仍不清楚[15]。女性體內的雄激素主要有脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)、雄烯二酮、睪酮、雙氫睪酮等。睪酮主要由黃體生成素刺激卵巢中的卵泡膜細胞分泌，DHEA由促腎上腺皮質激素控制腎上腺分泌。DHEA和雄烯二酮被認為是前體物質，在體內轉化為睪酮和雙氫睪酮發揮生物活性。睪酮是女性體內具有雄激素活性的主要成分，血液中60%～65%的總睪酮與性激素結合球蛋白緊密結合，不能直接被組織利用，主要作為體內睪酮的儲備，只有不到2%的總睪酮呈游離狀態稱為游離睪酮，游離睪酮以及與白蛋白結合的睪酮被稱為生物活性睪酮。人體皮膚是雄激素產生的重要部位，女性體內的雄激素約50%在外周組織生成[26]。皮膚中的5α-還原酶通過將DHEA轉化為具有生物活性的雙氫睪酮而發揮作用。另外，人體器官或組織(如肝臟、肌肉、脂肪組織、皮膚、腎臟或骨骼)中的17-羥基類固醇脫氫酶也可將睪酮轉化為雌二醇，進而發揮雌激素的作用。

目前，對圍絕經期女性體內雄激素變化的研究結果并不一致。有研究指出，女性不同時期體內游離睪酮的占比相對固定，故通過檢測體內游離睪酮的水平即可評估生物活性睪酮的含量，且在月經周期的不同時期，血清睪酮、性激素結合球蛋白水平均無顯著差異[15]。另有學者發現，女性體內約50%的循環睪酮由腎上腺分泌，其余由卵巢分泌；且腎上腺分泌的雄激素恒定，月經周期中卵巢分泌的睪酮水平呈波動狀態[15]。有研究發現，絕經后期女性的卵巢仍可能分泌激素，絕經后10年仍能產生雄激素[27]。另外，絕經后期女性雌激素水平明顯下降，導致性激素結合球蛋白降低，間接引發循環中游離睪酮的增加，這可能是絕經后女性循環雄激素升高的原因之一[28]。

由于雄激素的生理學復雜，其在多種組織中存在內分泌代謝和轉化，且現有的雄激素檢測手段(如免疫發光法)敏感性和特異性不佳等，女性體內內源性雄激素水平與性功能尤其是性欲之間的關系仍需更多的高質量研究提供臨床依據[15,29]。一些學者認為，雄激素是女性性欲和性動機的主要影響激素，對女性健康有重要作用[26]。圍絕經期和絕經后女性的性欲減退、性喚起障礙、性生活滿意度下降、認知能力下降、情緒障礙等均可能與雄激素缺乏有關。女性絕經前后體內雄激素水平的降低可導致性欲顯著下降[30]。一項對北美1 600萬女性的流行病學調查顯示，大部分50歲以上女性血清雄激素水平的降低與性欲下降有關[31]。丹麥的一項研究也提出，雄激素水平對圍絕經期癥狀有巨大影響，較低水平的睪酮與絕經后女性FSD顯著相關[32]。對生育晚期女性連續監測4年的前瞻性隊列研究發現，女性的性欲與循環總睪酮的波動有關，波動范圍越大，性欲越低[33]。還有文獻指出，女性雄激素水平的下降與年齡相關，而不僅是一種絕經后的特異表現[1]。澳大利亞的一項研究表明，生育年齡女性血清DHEA、雄烯二酮、總睪酮、游離睪酮水平隨年齡增長而明顯降低，但絕經后女性的雄激素水平隨年齡增長并無明顯變化[34]，以上兩項研究解釋了部分生育期女性出現性欲下降表現早于絕經期的原因。另有文獻報道，圍絕經期女性FSD與雄激素水平降低無關，提出雄激素水平不可用于評估女性性欲下降[29,35]。瑞士的一項研究發現，絕經前后女性的雄激素水平與各維度性功能障礙均無關聯[36]。美國一項納入780名45～54歲女性、隨訪長達7年的隊列研究結論顯示，睪酮與FSD無關[37]。另有文獻發現，絕經過渡期女性的雄激素活性升高與圍絕經期冠心病的患病風險升高有關[38]。

3 其他激素與FSD

大腦的邊緣系統和大腦皮質更高的區域是調節性欲的重要器官[39]。性興奮的產生還涉及多巴胺、催乳素、促黑素、去甲腎上腺素、血管升壓素等激素、神經遞質和各種心理社會因素之間的相互作用[40]。大量有關動物和人的性欲相關的心理、藥理學研究指出，性欲可以通過影響以下藥物或疾病途徑而被抑制[40-42]：①降低大腦多巴胺水平；②通過5-羥色胺2A受體增強腦部5-羥色胺的作用；③應用阿片類的藥物等。研究表明，多巴胺可能是調節性欲的關鍵神經遞質。研究發現，多巴胺可能增強大鼠的性欲、主觀興奮感以及性刺激開始后繼續性活動的欲望[43]；大鼠體內的雌二醇可促進多巴胺的釋放，睪酮可加強控制多巴胺釋放的一氧化氮的合成[44]。因此，性激素可通過增加多巴胺釋放來提高性刺激的反應。內源性阿片類物質可能與性欲的感知調節有關。正如獲得性高潮等自然的性反饋機制依賴于既往建立的性緊張情緒，繼而充分體現其愉悅感。性高潮之后性欲降低，需要一定的間歇時間才能再次達到以前的水平和強度。與多巴胺在自然反饋中的作用不同，阿片類藥物可能會減少性活動中的愉悅感，從而減少性高潮的體驗，因此它可能對性欲有抑制作用[29,40]。

另外，催乳素在下丘腦室旁核和視上核合成，由垂體后葉的神經末梢釋放到人體循環中，被認為在性行為、性反應、性喚醒和性高潮中起重要作用，但目前催乳素對性功能的具體作用尚未被完全闡明。有研究指出，催乳素對性欲有抑制作用，但有研究得出相反的結論[29]。研究顯示，催乳素可提高雌性大鼠的性欲望，但可能依賴于性激素的協同作用，催乳素基因敲除大鼠也能正常交配[45]。另一項研究在雌性小鼠的前額葉內側皮質中發現了催乳素受體陽性的細胞，當雌性小鼠的催乳素受體不表達、催乳素基因缺失或注射催乳素拮抗劑后，雌性小鼠的性欲明顯喪失[46]。對健康女性的研究發現，性高潮后血清催乳素水平顯著升高[47]，且女性性高潮可增加垂體的供血[48]。對健康絕經前女性的研究發現，黃體中期的催乳素水平低于卵泡期，這與女性性功能指數量表陰道潤滑評分較低相關，但口服避孕藥女性未發現上述催乳素水平的波動[29]。基于現有的研究證據，尚不足以說明催乳素對FSD的作用。

4 HRT與FSD

國內外研究均指出，絕經前后女性體內雌激素下降是導致FSD的重要影響因素[23,49]。國內外專家組的指南提出，HRT是治療更年期女性血管舒縮癥狀和泌尿生殖器萎縮最有效的方法，HRT可明顯改善包括性欲障礙在內的FSD[18,50]。美國一項為期4年的前瞻性隨機、雙盲、安慰劑對照研究發現，與安慰劑治療患者相比，經皮17β雌二醇治療48個月的健康絕經早期女性的女性性功能指數量表總分、陰道潤滑、性交痛等均明顯改善[51]。澳大利亞一項研究發現，與服用安慰劑相比，口服結合雌激素女性的性欲、性高潮頻率和陰道潤滑均明顯改善；且服用安慰劑女性的潮熱等血管舒縮癥狀的發生率明顯升高，潮熱頻率對性高潮有顯著的不良影響[52]。一項橫斷面研究發現，絕經后早期口服雌二醇片2 mg/雌二醇地屈孕酮片(2 mg∶10 mg)女性的FSD和性欲障礙發生比例明顯低于未用藥的同時期女性[23]。但有研究認為，雌激素治療并不能改善女性性功能。一項多中心隨機、雙盲、安慰劑對照研究發現，口服0.625 mg結合雌激素16周后，FSD未改善[53]。美國婦女健康倡議研究對16 608例50～79歲絕經婦女進行3年隨訪研究發現(隨機分為0.625 mg結合雌激素+2.5 mg醋酸甲羥孕酮組和安慰劑組)，HRT對改善性功能障礙無顯著效果[54]。理論上，口服雌激素能增加性激素結合球蛋白，降低循環中的游離睪酮水平，故認為，雌激素對性欲和性喚醒等性功能障礙無改善作用。基于現有的研究證據，國內外指南均推薦絕經后女性HRT主要用于改善潮熱等血管舒縮癥狀，而陰道干燥和疼痛以及外陰陰道萎縮的治療推薦首選陰道局部雌激素治療，如合并上述更年期癥狀時才建議全身用藥[18,50]。目前FSD不是絕經后女性HRT的適應證。

近年來，應用雄激素治療改善女性FSD的作用逐漸受到重視。但目前尚無雄激素的治療能有效改善FSD的可靠證據，可能是由于應用雄激素的女性均同時應用雌激素或雌孕激素聯合治療。盡管一些應用雄激素的女性在性生活頻率、滿意性事件、性欲等方面均有改善，但無法證明是雄激素的獨立影響還是與雌激素的協同作用，或雄激素經過芳香化轉化為雌激素而產生的效果[6]。因此，還需要進行更多女性激素治療對圍絕經期女性FSD影響的高質量研究。

5 小 結

隨著女性年齡增大和進展為絕經期，FSD的發生率明顯升高，嚴重影響圍絕經期和絕經后女性的生活質量。圍絕經期和絕經后女性FSD受生理、心理、社會環境等因素的影響，卵巢功能衰竭導致的雌激素降低是FSD的重要影響因素。但目前尚未對女性體內雄激素的變化與FSD發生的相關性及其影響程度達成一致意見。為更好地提高圍絕經期和絕經后女性的生活質量，需要對圍絕經期和絕經后女性FSD與性激素水平變化的關系、HRT對FSD的影響進行更多的研究，以為臨床診療提供依據。