維生素D與胃癌相關性的研究進展

2021-12-01 03:17:11羅帆安麗娜王玉平周永寧

醫學綜述 2021年19期

羅帆，安麗娜，王玉平，周永寧

(1.蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000； 2.蘭州大學第一醫院 a.消化科，b.甘肅省胃腸病重點實驗室，蘭州 730000)

胃癌是全球第四大癌癥，近年全球胃癌的總發生率和死亡率有所下降，但胃癌仍是我國癌癥相關死亡的第三大原因[1]。胃癌的早期篩查和治療手段不斷進步，但早期診斷率、5年生存率仍較低，且治療費用高，因此急需尋找一種經濟、有效的降低胃癌發生風險和抑制胃癌進展的新方法。維生素D缺乏癥是全球性的健康問題之一，約超過10億人存在維生素D缺乏和不足[2]。目前維生素D狀態評估的最佳指標是循環中25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]的總量。指南和專家共識將維生素D缺乏定義為血清25-(OH)D<50 nmol/L；維生素不足為血清25-(OH)D在50～74.9 nmol/L；當血清25-(OH)D≥75 nmol/L時，提示幾乎所有人群的維生素D充足[3-4]。1980年，太陽紫外線B(ultraviolet B，UVB)-維生素D-癌癥假說[5]被提出，隨后研究發現，低血清維生素D水平與結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌、胃癌等惡性腫瘤發生風險升高密切相關，且維生素D能通過多種機制抑制腫瘤的發生和進展[6-7]。補充維生素D在癌癥治療中的作用逐漸成為臨床及基礎研究的熱點。現對維生素D與胃癌發生和發展相關性的流行病學研究及其在胃癌臨床治療中的作用、發揮抗胃癌作用的可能潛在機制予以綜述，以期為胃癌的預防和治療提供參考依據。

1 維生素D代謝及生理作用概述

維生素D是一種脂溶性的類固醇激素前體，來源包括太陽UVB輻射下的皮膚合成、飲食攝入和補充劑，其中UVB照射皮膚后通過光化學合成作用生成的維生素D3是維生素D的最主要來源。維生素D轉變為具有生理功能的1,25-二羥維生素D[1，25-dihydroxy-vitamin D，1,25-(OH)2D]需要兩次羥化作用，首先維生素D與維生素D結合蛋白結合后被轉運至肝臟經過第一次羥化后形成25-(OH)D，然后25-(OH)D被轉運至腎臟經過1α-羥化酶作用形成1,25-(OH)2D，前者是維生素D的主要循環狀態，可反映體內維生素D營養狀態；而后者是維生素D的活性形式。1,25-(OH)2D含1,25-(OH)2D2和1,25-(OH)2D3兩種形式，而體內維生素D發揮生理作用的最主要活性形式是1,25-(OH)2D3。24-羥化酶是1,25-(OH)2D和25-(OH)D的降解酶，可通過負反饋機制將兩者轉變為失去活性的最終代謝產物，如1,24,25-(OH)3D、24,25-(OH)2D，以防止維生素D的毒性效應[3,7-8]。

維生素D經典生理作用集中在對鈣、磷平衡及骨代謝調節上，可分別促進小腸和腎對鈣磷的吸收、重吸收以及對甲狀旁腺激素負性調控維持鈣磷穩態。同時通過調節前破骨細胞及成骨細胞活性影響骨的生成及鈣化[3]。然而，近年來研究強調維生素D可發揮骨骼外效應，如調節增殖、分化、凋亡、自噬、上皮-間充質轉化等細胞行為以及調節血管生成、抗氧化、炎癥反應、免疫應答等細胞與微環境相互作用[6,9]，這為維生素D抑制腫瘤發生和發展提供了理論依據。

2 維生素D與胃癌相關性的流行病學研究

UVB-維生素D-癌癥假說認為，暴露于UVB環境能夠降低結腸癌的死亡率[5]，隨后越來越多的流行病學研究支持UVB相關的維生素D缺乏可增加胃癌發病和死亡風險。在關于UVB與胃癌發生率的研究中，Najafi等[10]針對位于不同緯度及不同UVB輻射水平伊朗城市的研究顯示，胃癌的發病率與UVB水平呈極強的負相關，表明胃癌多發生在遠離赤道的地區，而這些區域UVB水平相對較低。O′Sullivan等[11]認為，在高緯度國家，UVB輻射水平與胃癌的發病率呈負相關，調整混雜因素后結果仍不變。對中國、日本的胃癌發病率和死亡率較高的亞洲國家的研究發現，太陽UVB輻射水平與胃癌的死亡率呈負相關，UVB暴露可提高納入分析的10種癌癥(胃癌、乳腺癌等)的總癌癥生存率，并認為上述結果與UVB相關的維生素D水平密切相關[12-13]。故推測，維生素D水平與胃癌發生和發展密切相關，并在大多數細胞和動物實驗中得到了驗證，但維生素D攝入量和循環維生素D水平與胃癌相關性的流行病學研究結果不一致。

關于維生素D攝入量與胃癌的關系，意大利病例對照研究對飲食攝入的多種微量元素水平和胃癌風險進行調查，結果顯示，飲食攝入的維生素D水平與胃癌發生風險呈正相關，提示高維生素D攝入量可能是胃癌的危險因素[14]。但Giovannucci等[15]的隊列研究發現，飲食維生素D攝入量與胃癌的發病率和死亡率均呈負相關，并推薦至少補充維生素D 1 500 IU/d，以提高消化道癌癥患者生存率。另有研究認為，維生素D攝入量與胃癌發生風險無相關性[16-17]。韓國病例對照研究提示，飲食維生素D攝入量與血清25-(OH)D水平呈顯著正相關，但與活性1,25-(OH)2D水平和胃癌風險之間無明顯相關性[16]。Khayatzadeh等[17]對非亞洲國家病例對照研究進行薈萃分析，結果表明，維生素D攝入量不是胃癌發生風險的影響因素。

美國有關血清維生素D水平的前瞻性隊列研究調查了基線血清25-(OH)D水平與30年隨訪期間癌癥總死亡率和特定器官癌癥死亡率的關系，結果發現，美國人群血清25-(OH)D水平與癌癥總體死亡率呈顯著負相關，且高水平血清25-(OH)D患者的胃癌死亡率降低[18]。Abnet等[19]在含10項前瞻性隊列研究的罕見癌隊列聯合維生素D匯集項目中，對其中8項隊列研究中維生素D水平與食管癌和胃癌風險的關系進行探討，結果顯示，與維生素D充足組(25-(OH)D 50～75 nmol/L)相比，維生素D缺乏[25-(OH)D<25 nmol/L]亞洲人群的胃癌風險顯著降低。另有研究發現，低血清25-(OH)D水平是胃癌的危險因素[20-21]。Kwak和Paik[20]認為，在維生素D缺乏[25-(OH)D<12 μg/L]基礎上，循環25-(OH)D水平每增加5 μg/L，胃癌風險相應下降，提示適量補充維生素D可能是預防胃癌的手段之一。另有研究報道，循環維生素D水平與胃癌組織分級呈負相關，表明血清25-(OH)D水平是胃癌的獨立預后因素之一[22]。但部分研究支持血清25-(OH)D水平與胃癌發生率和死亡率無相關性的觀點。擴展試驗(NCT00678535)是一項針對進展期胃癌或胃食管交界癌的Ⅲ期臨床試驗，所有研究對象在治療前均需測定血清25-(OH)D水平。在上述試驗基礎上，Obermannova等[23]對25-(OH)D水平與進展期胃癌生存率進行回顧性分析，發現大部分晚期胃癌患者存在嚴重的維生素D缺乏，但血清維生素D水平與患者總體生存率無相關性。對中國胃癌高發區的大樣本前瞻性隊列研究顯示，賁門癌以及非賁門癌患者的25-(OH)D水平與胃癌風險無相關性[24]。另一項包含1項病例對照和9項前瞻性隊列研究的薈萃分析也證實，血清25-(OH)D水平與胃癌發生風險無相關性[17]。

3 維生素D抑制胃癌發生和發展的可能潛在機制

3.1維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)及其基因多樣性維生素D可通過調節細胞周期、細胞分化、細胞凋亡、腫瘤侵襲轉移和抑制血管生成發揮抗腫瘤作用，而VDR介導的基因調控及細胞信號轉導和VDR基因多態性在其中可能發揮重要作用[7,25]。VDR是類固醇/甲狀腺激素受體超家族的一員，包括細胞核VDR和細胞膜VDR，分別通過基因組效應和非基因組效應介導維生素D生物學功能。1,25-(OH)2D3通過膜蛋白進入細胞，與細胞核VDR結合后再與維甲酸X受體結合形成異源二聚體，該復合物與靶基因上或遠端位點的多個調節區中的維生素D反應元件結合，從而啟動或抑制基因轉錄，這是目前研究最多的維生素D抗腫瘤機制[7,25-26]。而VDR基因多態性可改變基因表達，影響VDR基因的蛋白水平，導致功能變化[27]。

現有VDR介導的抗胃癌機制的證據主要集中在腫瘤促進階段，即在胃癌細胞增殖、分化、凋亡中的作用。Wen等[28]對正常胃組織、癌前病變組織和胃癌組織中局部VDR表達的研究發現，正常組織、癌前組織、胃癌組織中VDR的表達呈下降趨勢，低分化胃癌組織中的VDR表達水平最低，提示VDR可作為胃癌預后因素。此外，微RNA在轉錄后水平上的調控功能與維生素D的抗胃癌作用有關，Li等[29]發現，VDR在癌前組織中的表達高于胃癌組織，進一步證實1,25-(OH)2D3可通過突變型p53和VDR介導的方式刺激胃癌細胞中p21基因的表達，下調細胞周期蛋白依賴性激酶2水平，導致細胞周期阻滯于G1期。另有研究顯示，1,25-(OH)2D3能刺激胃癌細胞SGC-7901中抑癌基因miR-99b-3p的表達，使其下游同源框D3蛋白的表達下降，導致細胞周期阻滯于S期[30]。研究還發現，維生素D可通過VDR下調β聯蛋白的磷酸化水平，抑制胃癌細胞增殖分化[31]。

維生素D可通過調節凋亡相關蛋白(B細胞淋巴瘤/白血病-2相關X蛋白、B細胞淋巴瘤/白血病-2、胱天蛋白酶8等)和第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物基因誘導胃癌細胞凋亡[32-34]。第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物基因是一種抑癌基因，負性調控抗凋亡蛋白激酶B信號通路。Pan等[33]發現，1,25-(OH)2D3可依賴于VDR介導的第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物基因表達上調，而誘導未分化胃癌細胞株HGC-27的凋亡。除通過VDR介導的機制外，1,25-(OH)2D3可通過其他方式發揮抗胃癌作用，其在抑制VDR表達的同時，還可通過促進酸性鞘磷脂酶的表達誘導胃癌細胞的凋亡[35]，或通過維生素D3上調蛋白1，進而抑制腫瘤壞死因子-α、核因子κB、環加氧酶2的表達，從而抑制胃癌細胞的增殖[36]。

VDR基因多態性(主要是VDR基因FokI、ApaI、BsmI和TaqI單核苷酸多態性)通過影響維生素D代謝和細胞對維生素D的反應，在多種惡性腫瘤發生中起重要作用[37]。FokI多態性是指VDR翻譯起始密碼子中的T/C轉換，可誘導VDR表達和功能的變化，增加腫瘤易感性。多項研究表明，VDR基因的FokI多態性(rs2228570)與胃癌風險升高相關，且能影響胃癌組織分化程度，導致低分化胃癌的發生風險增加[38-39]。病例對照研究顯示，VDR的TaqI多態性(rs731236)與胃癌易感性呈正相關[40]。另有研究表明，位于VDR基因非編碼區的BsmI限制性片段長度多態性(rs1544410；G>A)與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染狀態有關。BsmI單核苷酸多態性可能是與編碼細胞毒素相關基因A的Hp菌株相互作用的重要因素[41]。以上研究證實，VDR及其基因多態性可能與維生素D抑制胃癌發生發展的機制密切相關，但其潛在機制仍需大規模和長期的隨機對照試驗以及更多高質量基礎研究的證實。

3.2Hp Hp是目前公認的胃癌Ⅰ類致癌因子，維生素D可能通過影響Hp感染和根除率發揮抗胃癌效應。多項研究表明，普通人群(包括嬰幼兒)血清25-(OH)D水平與Hp感染率呈負相關，維生素D缺乏會降低Hp根除率，補充維生素D可能降低Hp感染率；血清25-(OH)D<10 μg/L是根除Hp成功的獨立危險因素[42-44]。

維生素D可能從以下幾方面發揮抗Hp作用。①對先天性免疫反應的調節：維生素D可促進天然抗菌肽表達，Guo等[45]發現，Hp感染時，胃上皮細胞中VDR和抗菌肽Cathelicidin(Cathelicidin antimicrobial protein，CAMP)表達上調，1,25-(OH)2D3對細胞內Hp復制細菌的殺傷作用增強。一項體內實驗證實，1,25-(OH)2D3-VDR-CAMP通路存在，且1,25-(OH)2D3能通過增強VDR和CAMP表達抑制Hp感染[46]。同時，該研究在CAMP啟動子區域的遠端(-1 649 bp)發現1,25-(OH)2D3/VDR復合物的新結合位點，其可能是1,25-(OH)2D3抗Hp感染活性的重要機制。②激活胃上皮細胞自溶酶體降解功能：1,25-(OH)2D3通過激活蛋白質二硫鍵A3受體引起溶酶體降解功能的恢復，從而通過自溶酶體途徑促進Hp的清除[47]。③促進細胞膜裂解：維生素D代謝物VDP1和Hp細胞膜中的脂質成分相互作用，破壞細菌細胞膜穩定性，最終誘導細菌溶解而發揮殺菌作用[48]。可見，循環25-(OH)D水平能夠影響Hp感染及其根除率，即可通過維生素D影響Hp感染及根除，抑制胃癌的發生和發展。VDR-CAMP軸和蛋白質二硫鍵A3受體及細胞膜脂質成分可能介導1,25-(OH)2D3對Hp的殺菌效應。

4 維生素D補充在胃癌臨床治療中的作用

維生素D可作為胃癌術后改善預后的輔助治療藥物。觀察性研究發現，低血清25-(OH)D3水平胃癌患者，胃癌根治術后3年的復發率及轉移率顯著升高，提示術后補充維生素D可能改善血清低維生素D水平胃癌患者的預后[49]。該作用在一項干預試驗中得到了肯定。日本一項歷時8年對基線血清25-(OH)D 20～40 μg/L的Ⅰ～Ⅲ期食管癌、胃癌、小腸癌及結直腸癌患者的隨機、雙盲、安慰劑臨床對照試驗顯示，術后口服維生素D3補充劑(2 000 IU/d)患者的5年無復發生存率高于口服安慰劑(由芝麻油、豬源性明膠和甘油組成的膠囊)患者[50]；隨后，對上述試驗的進一步分析(UMIN000001977)顯示，維生素D3補充劑亦能顯著提高低水平生物可利用25-(OH)D組[即與白蛋白結合、游離的低水平25-(OH)D]消化道惡性腫瘤(包括胃癌)患者的5年無復發生存率[51]。上述干預試驗的結果表明，補充適宜劑量的維生素D可能減少胃癌術后復發，且具有良好的療效和安全性。

維生素D及維生素D類似物或可協同多種化療藥物發揮抗腫瘤作用。在臨床試驗和基礎研究中，1,25-(OH)2D3及其類似物可增強卡鉑、順鉑、紫杉醇、多西他賽等化療藥物對肺癌、前列腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的抗腫瘤活性，提高治療的安全性[9,52-53]。但目前暫無用于評價維生素D或其類似物增強化療藥物抗胃癌活性有效性和安全性的臨床試驗。體外研究中，Bao等[32]發現，與單用1,25-(OH)2D3或順鉑組相比，兩者聯合組的胃癌細胞G2/M期百分比顯著降低，胃癌細胞阻滯于G1期且可增強順鉑誘導的細胞凋亡作用。另有研究發現，1,25-(OH)2D3能協同多柔比星抑制胃癌細胞的增殖，并促進其凋亡，表明維生素D能增強多柔比星對胃癌細胞的細胞毒性[34]。目前，補充維生素D在胃癌預防和治療方面的相關研究較少，其改善胃癌術后患者預后及增強化療效果的推論尚有待進一步證實。

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