睡眠剝奪與多系統(tǒng)相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉威，胡克

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)二科，武漢 430060)

睡眠時(shí)間占人一生的1/3左右，維持著人體功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。人體的睡眠有快動(dòng)眼睡眠和非快動(dòng)眼睡眠兩種狀態(tài)[1]。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院研究表明，成人每天需要7～8 h的睡眠[2]。在睡眠過(guò)程中，人體會(huì)發(fā)生多系統(tǒng)、多種生理功能的變化，如血壓、心率、激素分泌、免疫防御功能、細(xì)胞修復(fù)、記憶力恢復(fù)和認(rèn)知的調(diào)節(jié)等。現(xiàn)在人們的睡眠時(shí)間較過(guò)去明顯減少，全球有30%的成年人睡眠不足7 h，睡眠剝奪已成為現(xiàn)代社會(huì)公認(rèn)的健康問題，9%～24%的睡眠剝奪患者出現(xiàn)日間嗜睡[3]。睡眠剝奪與心血管腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病不良事件的發(fā)生率增加有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪可干擾心血管腦神經(jīng)系統(tǒng)的正常病理生理過(guò)程[4]。睡眠、免疫系統(tǒng)狀態(tài)和防御系統(tǒng)強(qiáng)度相互關(guān)聯(lián)，睡眠剝奪可能通過(guò)影響各種免疫細(xì)胞、免疫球蛋白和補(bǔ)體的產(chǎn)生而導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低，引起機(jī)體免疫障礙疾病。睡眠剝奪還與食物攝入過(guò)量和體重增加有關(guān)，是肥胖和胰島素抵抗的觸發(fā)因素之一。現(xiàn)就睡眠剝奪與多系統(tǒng)相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 睡眠剝奪概述

睡眠剝奪是指各種原因所致的睡眠減少或睡眠時(shí)間嚴(yán)重不足，主要與睡眠時(shí)間和睡眠類型異常明確相關(guān)，包括完全睡眠剝奪、長(zhǎng)期睡眠受限及睡眠片段化[5]。睡眠剝奪可導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題，隨著人們生活壓力的不斷增加，睡眠剝奪成為困擾各年齡段人群的普遍社會(huì)問題，全球數(shù)百萬(wàn)人每天都在經(jīng)歷睡眠剝奪及睡眠不足，睡眠剝奪嚴(yán)重危害機(jī)體健康，造成許多近期和遠(yuǎn)期的并發(fā)癥及負(fù)面影響。睡眠剝奪導(dǎo)致生理時(shí)鐘紊亂，睡眠時(shí)間縮短，睡眠深度和連續(xù)性降低，影響全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，使機(jī)體氧化-抗氧化產(chǎn)物失衡，影響多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生和代謝，從而加重間歇缺氧程度，長(zhǎng)此以往則可加重阻塞性睡眠呼吸暫停。而睡眠呼吸暫停患者在睡眠過(guò)程中咽部氣道塌陷，造成機(jī)體缺氧，覺醒后終止，這種呼吸性醒覺導(dǎo)致正常睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，睡眠被剝奪，造成惡性循環(huán)。

2 睡眠剝奪與心血管疾病

睡眠剝奪是指由于環(huán)境或自身原因無(wú)法滿足正常睡眠時(shí)間的情況。心臟年齡被認(rèn)為是評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)程度最簡(jiǎn)單的方法[6]。心臟年齡表示個(gè)體心血管系統(tǒng)年齡的預(yù)測(cè)值，能反映心血管的總體特征。有研究表明，睡眠時(shí)間少于7 h可導(dǎo)致心臟年齡大于實(shí)際年齡[7]，睡眠剝奪對(duì)心血管系統(tǒng)可能存在不利影響。

2.1睡眠剝奪與高血壓 睡眠剝奪可損傷自主神經(jīng)功能，從而導(dǎo)致心血管疾病(如高血壓)的發(fā)生[8]。自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)人體的血壓進(jìn)行調(diào)節(jié)，人通常在睡眠期間血壓會(huì)降低10%～20%，而睡眠剝奪的患者血壓下降并不明顯，導(dǎo)致夜間收縮壓升高。Matthews等[9]研究顯示，睡眠不足與高血壓和糖尿病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。但睡眠不足與高血壓的關(guān)系也有不同的觀點(diǎn)，Somko等[10]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足的高血壓患者收縮壓和舒張壓均降低。因此，睡眠剝奪與高血壓的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。

2.2睡眠剝奪與心律失常 睡眠不足不僅影響血壓，還會(huì)擾亂正常的心率調(diào)節(jié)。長(zhǎng)時(shí)間的睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致心悸等發(fā)生。Cappuccio和Miller[11]研究認(rèn)為睡眠剝奪可加速高血壓、心律失常、腦卒中等心血管疾病的病情發(fā)展并增加死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪與交感神經(jīng)興奮相關(guān)[12]。Jike等[13]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間睡眠反而增加心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。

2.3睡眠剝奪與動(dòng)脈粥樣硬化和局部缺血 血管內(nèi)皮功能異常是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的關(guān)鍵病理過(guò)程之一[14-15]。一氧化氮具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能，慢性睡眠不足可導(dǎo)致一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能紊亂[16]。Aho等[17]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪可以激活促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的免疫反應(yīng)。此外，睡眠時(shí)間不足5 h的女性存在明顯心臟缺血性變化[18]。Jeddi等[19]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大鼠發(fā)生心臟缺血事件后再遭受睡眠剝奪，心率顯著增加，血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)緩慢。

3 睡眠剝奪與腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病

睡眠剝奪對(duì)人體健康的損害越來(lái)越受到重視，睡眠剝奪與腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相互影響也逐漸為人們所認(rèn)識(shí)。睡眠剝奪相關(guān)的腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病較多，對(duì)機(jī)體損傷較大。

3.1睡眠剝奪與腦卒中 腦卒中是致殘的主要原因，成年人的發(fā)病率和死亡率升高。腦卒中的主要危險(xiǎn)因素為高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、心房顫動(dòng)、吸煙和短暫性腦缺血發(fā)作。睡眠不足與腦卒中有關(guān)，Patyar和Patyar[20]研究表明，睡眠時(shí)間與糖尿病、高血壓等的發(fā)生相關(guān)，而這些疾病是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。睡眠時(shí)間與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，睡眠不足會(huì)增加炎癥前細(xì)胞因子的反應(yīng)，從而加劇神經(jīng)炎癥，不利于缺血后恢復(fù)[20]，腦血管事件后發(fā)生睡眠剝奪的患者預(yù)后較差[21]。全腦缺血再灌注是一種在患者急速失血后發(fā)生的綜合征，神經(jīng)元死亡是其病理特征并造成不良后果，如記憶力減退和學(xué)習(xí)困難。

3.2睡眠剝奪與阿爾茨海默病 慢性睡眠剝奪是阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素。Sare等[22]研究發(fā)現(xiàn)慢性睡眠剝奪是野生型阿爾茨海默病小鼠病情加速進(jìn)展的原因。剝奪睡眠的小鼠大腦中β淀粉樣蛋白水平升高，老年斑增加，且認(rèn)知功能受損[23]。睡眠不足大鼠氧化應(yīng)激的標(biāo)志物也明顯升高，而褪黑素治療可降低氧化應(yīng)激水平[24]。Bellesi等[25]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪條件下小鼠大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力增強(qiáng)，同時(shí)繼發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化損害大腦功能。阿爾茨海默病目前尚無(wú)特效治療藥物，認(rèn)知功能障礙、記憶障礙、神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙作為阿爾茨海默病重要的三大表現(xiàn)，在疾病發(fā)生前進(jìn)行預(yù)防顯得尤為重要。

3.2.1睡眠剝奪與認(rèn)知功能障礙 睡眠剝奪會(huì)降低人們對(duì)外界刺激做出迅速反應(yīng)的能力。Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪與小腦功能破壞和心理運(yùn)動(dòng)警覺性降低有關(guān)，而心理運(yùn)動(dòng)警覺性和認(rèn)知不穩(wěn)定的個(gè)體難以維持機(jī)體的正常活動(dòng)。睡眠不足導(dǎo)致大鼠神經(jīng)元興奮性降低，而神經(jīng)元興奮性降低也是導(dǎo)致日常活動(dòng)功能惡化的原因[27]。既往研究表明，認(rèn)知不穩(wěn)定性是結(jié)構(gòu)性腦功能(特別是白質(zhì))下降的結(jié)果。睡眠不足導(dǎo)致的淋巴系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致腦中廢物清除不充分，淀粉樣蛋白斑塊沉積，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。Ma等[28]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足與大腦活動(dòng)減少有關(guān)。綜上可知，睡眠剝奪從多方面導(dǎo)致機(jī)體認(rèn)知功能障礙。

3.2.2睡眠剝奪與記憶障礙 睡眠剝奪與認(rèn)知功能下降相關(guān)，并導(dǎo)致記憶力下降[29]。細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A信號(hào)的破壞與海馬的記憶障礙和神經(jīng)元可塑性有關(guān)。環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A信號(hào)的破壞與環(huán)腺苷酸反應(yīng)變化有關(guān)元素結(jié)合蛋白介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)，這種破壞與認(rèn)知能力下降可導(dǎo)致精神疾病的發(fā)生[30]。睡眠節(jié)律影響褪黑素的釋放，褪黑素具有神經(jīng)保護(hù)作用，在白天被抑制，夜間被激活，可作為抗氧化劑減少氧自由基，并增強(qiáng)活性氧類的代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，褪黑素治療可改善繼發(fā)于睡眠剝奪的記憶障礙，非神經(jīng)傳遞系統(tǒng)的改變可能是機(jī)制之一[29]。睡眠剝奪也可引起低度的神經(jīng)炎癥，一項(xiàng)關(guān)于睡眠剝奪的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期睡眠剝奪可導(dǎo)致炎癥前細(xì)胞因子增加，同時(shí)睡眠剝奪大鼠焦慮和行為、記憶障礙的發(fā)生率升高[31]。因此，對(duì)睡眠剝奪進(jìn)行干預(yù)，可在一定程度緩解甚至消除記憶障礙的發(fā)生發(fā)展。

3.2.3睡眠剝奪與神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙 目前睡眠剝奪中神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的機(jī)制仍不明確。Olsson等[32]研究發(fā)現(xiàn)，短期睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致腦脊液或食欲肽水平升高，影響神經(jīng)調(diào)節(jié)。單胺水平隨晝夜節(jié)律和睡眠的不同階段而變化，覺醒時(shí)水平最高，慢波睡眠時(shí)水平降低，而快速眼動(dòng)階段水平最低，盡管單胺被認(rèn)為有助于清醒，但單胺的最高含量是在活躍的睡眠期而非活躍的清醒期。睡眠剝奪可破壞正常睡眠階段中波動(dòng)的單胺水平，危害人體健康[33]。腺苷是一種抑制性神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，可促進(jìn)嗜睡。去甲腎上腺素神經(jīng)元是促進(jìn)覺醒的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，去甲腎上腺素在清醒狀態(tài)下升高，在非快速眼動(dòng)狀態(tài)下降低，具有減少快動(dòng)眼睡眠的作用，慢性睡眠剝奪中觀察到腺苷和去甲腺苷受體活性降低，導(dǎo)致神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙[34]。

4 睡眠剝奪與基因免疫性疾病

4.1睡眠剝奪與免疫相關(guān)疾病 睡眠、免疫系統(tǒng)狀態(tài)和防御系統(tǒng)強(qiáng)度相互關(guān)聯(lián)[35]。睡眠剝奪可能通過(guò)影響自然殺傷細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子及免疫球蛋白和補(bǔ)體的產(chǎn)生而影響機(jī)體免疫功能，導(dǎo)致免疫功能相關(guān)疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪時(shí)機(jī)體炎癥反應(yīng)標(biāo)志物(如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6)水平升高[36]。睡眠剝奪中成熟中性粒細(xì)胞水平降低，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，對(duì)細(xì)菌病毒等易感性增加[37]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪的小鼠解除睡眠剝奪后免疫功能下降，表現(xiàn)出大腦神經(jīng)酰胺化，凋亡和小膠質(zhì)細(xì)胞活化的跡象[38]。Dumaine和Ashley[39]研究發(fā)現(xiàn)，24 h睡眠碎片化嚴(yán)重可導(dǎo)致外周炎癥和應(yīng)激激素水平增加，并誘導(dǎo)大腦中的抗炎癥細(xì)胞因子增加。睡眠狀態(tài)往往影響機(jī)體的免疫情況，及時(shí)干預(yù)睡眠剝奪可減少甚至避免免疫障礙疾病(如感染)的發(fā)生。

4.2睡眠剝奪與基因相關(guān)疾病 睡眠在機(jī)體的修復(fù)和恢復(fù)過(guò)程中起重要作用。睡眠剝奪與代謝功能的改變有關(guān)，如氧化還原代謝的改變可導(dǎo)致疾病易感性。Trivedi等[40]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪后抗氧化劑、谷胱甘肽、ATP、半胱氨酸和高半胱氨酸水平顯著降低，抗氧化劑和谷胱甘肽均起到保護(hù)細(xì)胞免受自由基損害的作用，胱氨酸和高半胱氨酸水平與DNA甲基化有關(guān)，而這些變化均促進(jìn)疾病的發(fā)展，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)疾病。慢性睡眠剝奪會(huì)觸發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DNA損傷增加并阻礙其修復(fù)，誘發(fā)基因突變，導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生。Cheung等[41]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足與DNA損傷有關(guān)，且這些睡眠剝奪者的DNA修復(fù)受到阻礙，導(dǎo)致基因相關(guān)疾病(如腫瘤)的發(fā)生。Rodrigues等[42]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪的果蠅抗氧化防御能力降低，活性氧類和細(xì)胞凋亡增加，同時(shí)伴有基因改變。睡眠剝奪可能引起分子水平的變化，即DNA、RNA和蛋白質(zhì)水平以及基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的變化均與大腦晝夜節(jié)律紊亂有關(guān)[4]。

5 睡眠剝奪與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

5.1睡眠剝奪與肥胖 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足與食物攝入過(guò)量和體重增加有關(guān)[43]。睡眠不足引起的大腦食物刺激通路過(guò)度激活會(huì)增加肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，大腦皮質(zhì)的杏仁核和前島葉皮質(zhì)可對(duì)與食物有關(guān)的刺激做出反應(yīng)，并促進(jìn)食欲。在正常的睡眠中，杏仁核和前島葉被最低程度地激活。在睡眠剝奪中，前島葉被高度激活，導(dǎo)致食欲增加[44]。睡眠剝奪是肥胖和胰島素抵抗的觸發(fā)因素之一，血清淀粉樣蛋白A在肥胖中起重要作用。急性炎癥中，血清淀粉樣蛋白A在肝臟和脂肪組織中產(chǎn)生增加。淀粉樣蛋白A具有類似生長(zhǎng)因子的特性，并參與炎癥和代謝過(guò)程。de Oliveira等[45]研究發(fā)現(xiàn)，被剝奪了兩晚睡眠的健康人類受試者血清淀粉樣蛋白A升高，導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗。

5.2睡眠剝奪與高皮質(zhì)醇癥 皮質(zhì)醇是從腎上腺皮質(zhì)中提取出地對(duì)糖類代謝具有最強(qiáng)作用的腎上腺皮質(zhì)激素，即糖皮質(zhì)激素的一種，睡眠是保持皮質(zhì)醇正常節(jié)律的必要條件，皮質(zhì)醇水平升高與睡眠剝奪相關(guān)。皮質(zhì)醇對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生興奮性輸入，欣快感增加、焦慮、妄想和失眠是皮質(zhì)醇水平升高的結(jié)果。Song等[46]探究睡眠剝奪時(shí)的血清皮質(zhì)醇水平發(fā)現(xiàn)，血清皮質(zhì)醇水平在睡眠剝奪中升高，對(duì)精神健康有顯著影響，并可能在躁狂癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

5.3睡眠剝奪與褪黑素代謝障礙 兒童睡眠剝奪是一個(gè)亟待解決的問題，長(zhǎng)時(shí)間的睡眠剝奪可能導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝功能障礙。褪黑素是一種腦松果體分泌的松果激素，在代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮不可或缺的作用。褪黑素水平可影響機(jī)體正常的晝夜節(jié)律，同時(shí)還對(duì)免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)功能，可增加自由基清除和抗氧化活性。Chen等[47]在對(duì)睡眠剝奪與鈣和褪黑激素影響的研究中證明，鈣和松果體信號(hào)明顯減少，減少睡眠剝奪后褪黑素的產(chǎn)生和代謝恢復(fù)正常，因此褪黑素可作為治療睡眠剝奪兒童抵抗代謝缺乏癥的藥物。

6 睡眠剝奪與壓力

應(yīng)激反應(yīng)通常伴隨著一系列生理變化，社會(huì)壓力被證實(shí)為影響大腦非快動(dòng)眼睡眠期間的慢波活動(dòng)。Olini等[48]研究慢性壓力對(duì)隨后連續(xù)睡眠影響的發(fā)現(xiàn)，在10 d的慢性社會(huì)壓力實(shí)驗(yàn)后，成年小鼠在睡眠中表現(xiàn)出體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)。睡眠不足小鼠表現(xiàn)出睡眠壓力增加主要是由于非快動(dòng)眼睡眠期間的慢波活動(dòng)所致。在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)恢復(fù)期間，睡眠不足的小鼠表現(xiàn)出快動(dòng)眼睡眠增加。Lü等[49]研究提示，受試者在接受壓力性計(jì)算機(jī)測(cè)試的同時(shí)持續(xù)監(jiān)測(cè)心血管參數(shù)(血壓、心率、心排血量和總外周阻力等)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠不足可導(dǎo)致壓力相關(guān)的心血管參數(shù)發(fā)生改變。在行為層面，急性睡眠剝奪無(wú)法有效調(diào)節(jié)壓力和負(fù)性情緒。在神經(jīng)機(jī)制層面，急性睡眠剝奪還會(huì)引起并加重壓力帶來(lái)的背側(cè)前扣帶回激活的增強(qiáng)、前腦島激活的減弱，但由于社會(huì)行為的復(fù)雜性，大部分睡眠缺失與壓力的研究仍停留在行為學(xué)層面[50]。

7 小 結(jié)

睡眠時(shí)間少于7 h可對(duì)機(jī)體健康造成有較大的不良影響。睡眠剝奪對(duì)全身各系統(tǒng)尤其是心血管腦神經(jīng)系統(tǒng)有顯著影響，這些疾病相互影響構(gòu)成危險(xiǎn)因素網(wǎng)絡(luò)，影響機(jī)體健康。此外，睡眠障礙與遺傳免疫反應(yīng)疾病和內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂密切相關(guān)，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。目前睡眠障礙已經(jīng)被作為工作效率低下、曠工的關(guān)鍵因素之一,目前盡管有文獻(xiàn)報(bào)道了現(xiàn)代社會(huì)全球睡眠時(shí)間普遍下降，但仍應(yīng)向公眾科普充足睡眠的重要性，為兒童、青少年、成人、老年人制訂適宜的睡眠指南，充分重視睡眠剝奪問題。