缺血性適應在心血管外科的臨床研究進展

蔣欽，魏大闖，黃克力，胡盛壽

(1.四川省人民醫院心臟外科，成都 610072； 2.中國醫學科學院阜外醫院心外科，北京 100037)

冠心病是當今成年人群常見罹患病種之一。現代醫學的快速就醫、急診介入手術和抗血栓藥物的治療大大提高了急性心肌梗死的早期預后。心肌梗死治療的關鍵是降低缺血再灌注損傷，后者直接影響心肌梗死的面積、心肌梗死后心力衰竭的進展[1]。與其相似的是，心臟外科體外循環手術患者的心肌同樣經歷了缺血與再灌注，此過程不可避免地會發生缺血再灌注損傷。缺血再灌注損傷可產生多種病理生理性反應，目前尚無特異性藥物。缺血性適應是由組織或器官間斷、重復、短暫的缺血誘發的神經、體液改變，可對嚴重缺血再灌注損傷產生一定保護作用的內源性機制。缺血性適應不僅對心臟產生降低缺血再灌注損傷的作用，還可對腦、肝、腎等重要器官產生類似作用。自從發現缺血性適應減輕再灌注損傷現象已有30余年，不僅其作用效應在多個物種相繼得到證實，其分子機制逐步得到闡明，而且其應用亞學科范疇也不斷得到拓展[1]。現綜述缺血性適應在心血管外科各疾病領域的應用狀況，分析化解臨床轉化應用難題的辦法，探索缺血性適應臨床研究的潛在方向。

1 缺血性適應臨床應用現狀

缺血性適應具有簡便、安全、可重復應用等優點，是目前最有發展前景的心肌保護策略[1]。根據施行缺血時間與嚴重缺血的時間次序，分為預適應、間適應和后適應，預適應主要用于預防性減輕損傷(如心臟外科手術)，間適應和后適應主要用于已發生缺血的補救性減輕再灌注損傷(如冠狀動脈介入手術)。根據施行缺血性適應的組織的位置分為原位缺血性適應和遠程缺血性適應。無論以上哪種分類，基礎研究均表明缺血性適應可降低缺血再灌注損傷的作用[2]，但臨床轉化應用均有不同程度的困難[3]。

1.1體外循環下冠狀動脈旁路移植手術 有研究采用上臂施行4個周期5 min間斷缺血的遠程缺血預適應(remote ischemic preconditioning,RIPC)，結果顯示，未有明顯的臨床指標改善效應[4-5]，其納入對象均為體外循環下手術的后天性心臟病患者。在靜脈使用丙泊酚行擇期體外循環手術時，RIPC不影響術后心肌酶水平、呼吸機輔助時間、重癥監護病房停留及住院時間[4]。在體外循環下冠狀動脈和附加心臟瓣膜手術未采用標準化麻醉和術后監護方案時，RIPC不能改變心肌酶水平、正性肌力藥物使用量、重癥監護病房及醫院住院時間、6 min步行距離和生活質量評分[5]。研究顯示，丙泊酚[6]和異氟烷[7]等麻醉藥物能影響體液保護因子釋放[8]，β受體阻滯劑[9]可覆蓋RIPC的作用效應，心血管合并疾病[10]和高脂血癥[11]等混雜因素也可影響研究結果。雖然RIPC在冠心病體外循環手術下不能改善主動脈球囊反搏裝置使用率等臨床指標[12]，但仍是一項臨床應用安全的方法。一項心肌梗死患者的血栓性狀態研究顯示，RIPC不能顯著改變凝血和纖維蛋白溶解功能，但可以降低心肌梗死后早期血小板反應性[13]，該研究提示RIPC考慮用于冠心病旁路移植術降低血小板反應性，有利于增加橋血管的通暢率。另一種缺血性適應方案是缺血后適應，研究顯示相比于術后直接開放升主動脈灌注，體外循環下冠狀動脈旁路移植術通過3個周期(1 min/次)的阻斷開放(缺血后適應)可以改善心臟彩色多普勒超聲檢查所見的左心室射血分數，減少房室性心律失常發生[14]。

1.2心臟瓣膜手術 冠狀動脈旁路移植術的兩大臨床試驗已納入部分合并心臟瓣膜手術患者，結果表明在重要臨床指標方面未顯示RIPC的效用，但在排除冠心病的心臟瓣膜手術患者RIPC的效用在大多數其他研究中已得到證實[4-5]。研究顯示，在心臟瓣膜置換術患者應用RIPC可降低術后心肌酶水平和重癥監護病房住院時間，以及肺損傷、肝損傷，炎癥氧化損傷反應的發生[15-16]，另一研究顯示，術后早期多次使用缺血性適應不能降低心臟瓣膜術后急性腎損傷的發生率[17]，說明瓣膜手術應用RIPC對重要臟器的保護作用有明顯差異。經皮主動脈瓣置換術后患者的心肌酶水平顯示升高，使用兩種不同類型的介入瓣膜手術患者開展RIPC研究，結果提示RIPC在兩種介入瓣膜手術中均不能改善心肌酶和生存指標[18]。目前，在體外循環下行微創瓣膜外科手術開展缺血性適應的研究報道少見，如全胸腔鏡下二尖瓣成形或置換手術[19]。一項回顧性研究提示，全胸腔鏡下二尖瓣手術相比于常規正中切口入路術后心肌損傷標志物及炎癥反應指標有所降低，是否是外周動脈插管誘導RIPC的作用有待進一步研究[20]。

1.3先天性心臟病外科手術 成年心臟病患者可能因冠狀動脈粥樣硬化狹窄影響心肌的基礎血流及儲備能力，而先天性心臟病患兒多無冠狀動脈問題。最早的RIPC臨床研究對象即是先天性房室間隔缺損患者，樣本數量也只有37例。研究結果顯示RIPC效果微弱，但心肌酶水平、正性肌力藥物術后支持使用量較對照組明顯降低，由此看到了RIPC的臨床轉化效應方面的希望[21]。另一項研究顯示，RIPC及缺血后適應對減輕室間隔缺損手術患者的心肌酶具有同等的保護作用[22]。RIPC可降低法洛四聯癥(tetralogy of Fallot，TOF)手術患者的心肌酶水平，減少呼吸機通氣時間，說明發紺缺血缺氧并不能消除RIPC的影響[23]。另有研究表明，TOF手術患者心肌蛋白磷酸化水平比較高，RIPC不能改善心肌和白細胞蛋白磷酸化水平，預示RIPC不能改善TOF患者該項心肌能量代謝指標[24]。而另一項擬納入120例TOF或室間隔缺損手術患者，開展雙側下肢RIPC的臨床研究正在進行之中，以用于驗證加強RIPC是否可以減輕發紺性或非發紺性患兒心臟的手術損傷[25]。

1.4心律失常外科手術 一項包括老年人健康受試者的研究表明，RIPC可以增加心率變異性、減低交感神經張力反射[26]，表明RIPC應用在表現為以交感神經亢進、迷走神經削弱的心房顫動患者具有理論依據。研究顯示，RIPC可降低陣發性心房顫動患者射頻消融術后的復發率[27]。一項關于體外循環下冠狀動脈旁路移植術患者的研究顯示，RIPC可以降低術后心房顫動發生率，并可調控心律失常相關的微RNA表達[28]。而大樣本體外循環下冠狀動脈旁路移植術為主的臨床研究，并未表明RIPC可以降低術后心房顫動發生率[4]。因此，有待針對冠心病手術患者開展RIPC隨機對照研究，研究RIPC對術后心房顫動發生率的影響，并明確可能干擾RIPC作用于心房顫動轉復的合并癥、術式、麻醉方案等情況。風濕性二尖瓣疾病罹患永久性心房顫動患者的隨機對照研究中顯示RIPC可增加射頻消融手術后心房顫動轉復竇性心律的成功率[29]。

1.5血管外科手術 超過20%的血管外科手術(腹主動脈瘤、下肢動脈栓塞和頸動脈狹窄)可導致心肌酶升高，而應用RIPC不能降低此類患者心肌酶升高的發生率，也不能降低心肌酶升高的峰值[30]。另一項臨床研究表明，RIPC可以降低行血管外科手術患者的心肌酶和B型腦鈉肽的水平[31]。胸腹主動脈替換術通常需要停循環完成血管吻合手術，停循環期間多采用深低溫作為神經保護措施，而長時間低溫低灌注狀態可導致脊髓神經永久性損傷等嚴重并發癥。研究表明缺血預適應和缺血后適應均可減輕脊髓神經損傷[32]，RIPC可保護由胸腹主動脈手術停循環導致的腹腔臟器缺血再灌注損傷[33]。

1.6心臟移植手術 由于以腦死亡為標準選擇心臟移植供體導致供體嚴重短缺，因而循環死亡已形成心臟移植供體的實施標準。循環死亡的供體心臟均會經歷循環停滯[收縮壓<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]的熱缺血過程，此過程的時長是決定供體功能狀況的主要指標[34]。為最大化恢復心臟功能減輕缺血再灌注損傷，常在獲取心臟后通過離體心臟灌注裝置灌注心臟停搏液。缺血后適應可以減少移植心臟超氧化物的生成，產生像丙酮酸鹽一樣對心臟起到保護效果[35]。移植手術的供體心臟不受患者的自主神經支配，因此接受移植手術的心臟供體天然遭受了缺血再灌注損傷過程，這種特殊模式不僅可用于檢驗RIPC的作用效果，還能用于求證RIPC的作用機制。由于供體心臟與受體內自主神經無直接聯系，供體心臟在應用RIPC后便只能反映受體體液因素的作用。研究顯示，在接受心臟移植的受體術前及術中應用缺血性適應可以降低再灌注后6 h的心肌酶水平，但不能改善患者住院期間的其他臨床指標[36]。

1.7細胞移植外科手術 缺血性預適應可以產生兩個間隔時相的保護期，其中第一時相發生在預適應應用后大概是30 min，主要是通過分泌的小分子保護性物質起保護作用，如腺苷等；第二相發生在大概24 h后，主要作用基礎是通過轉錄合成一些有保護缺血的小分子量蛋白[2-3]。有研究表明，第二時相合成的小分子蛋白可能與募集骨髓干細胞到缺血區域參與修復有關[37]。冠狀動脈旁路移植術聯合經橋血管移植骨髓細胞治療可改善心肌梗死合并心力衰竭患者術后的心臟收縮功能和6 min步行距離[38]。缺血性適應可以增加急性心肌缺血大鼠模型的骨髓間充質干細胞的移植效率[39]，提高慢性缺血心肌的基質細胞衍化因子1的表達水平[40]。在心肌梗死模型開展細胞移植實驗結果顯示，缺血性適應可改變移植細胞在受體實體臟器中的分布比例[41]，增加移植細胞在缺血心臟中的留置率，改善心肌遠期收縮功能[42]。因此，對冠心病行骨髓細胞移植的患者開展RIPC的臨床試驗值得期待。

1.8心室輔助外科手術 通常RIPC的臨床試驗方案采用骨骼肌組織缺血。衰竭的心肌組織消耗更多的酮和乳酸，蛋白質水解率更高[43]。研究表明，對慢性心力衰竭患者應用RIPC，雖不能改善患者的心臟收縮功能，但可降低患者體內的N端腦鈉肽，增強骨骼肌功能，降低收縮壓[44]，提示RIPC可以調節心力衰竭患者的心肌-骨骼肌能量底物代謝，并調節其神經張力。迄今雖無缺血性適應在心室輔助方面的臨床研究，但在急性心肌梗死患者行心肌再灌注治療中，通過左心室卸負荷治療30 min后再開通血管研究，觀察此方法無不安全現象發生，說明減輕心室壁張力可以抵消缺血時間延長帶來的不利影響[45]。接受心室輔助裝置的心力衰竭患者通常室壁張力和交感神經張力較高[46]，心室輔助可以通過卸負荷減輕心肌機械性張力。RIPC理論上可用于調節神經張力重塑結構方面改善遠期預后。因此，RIPC在心室輔助方面的應用仍待嘗試。

2 臨床轉化中的干擾因素

缺血性適應應用在心臟外科手術中所遇到的轉化效應挑戰，通常認為是高齡、合并癥、藥物等因素，加之不甚合理的試驗設計綜合所致[47]。缺血性適應根據其應用時相分為預適應、間適應和后適應，盡管三者在動物實驗中都有證實其效用，而臨床試驗并未完全顯示其功效。可能因為納入的研究對象已存在冠狀動脈缺血，且其病程時長、嚴重程度、生活環境及生活地域[48]等因素均可干擾其臨床效應。部分患者還可能并發心力衰竭，這與正常群體存在心肌能量底物代謝方面的差異。心力衰竭患者的心肌-骨骼肌能量代謝平衡改變也可影響缺血性適應的效果。此外，缺血性適應的臨床應用仍缺乏一個固定的范式，如血管加壓帶的缺血區域位置選擇[49]、重復數量、單個周期時長等應用問題。另外，社會經濟學因素也是影響缺血性適應的重要方面，研究顯示，發達國家首次就醫的冠心病患者的病變狹窄程度通常低于貧困地區[50]。因此，國內城鄉之間、醫療資源技術的地區差異也可導致RIPC的作用效應呈現差異。鑒于缺血性適應的安全實用性，重復多次實施RIPC的臨床效應也有待研究證實。

3 小 結

缺血性適應是一種安全且潛在有效的機械性心臟保護技術。目前缺血性適應在心血管外科臨床的應用量較小，但其應用領域仍在不斷擴展。缺血性適應在多種疾病治療中的應用效果與臨床轉化藍圖仍有較大差距，通過甄別生活方式、合并疾病、藥物治療及手術麻醉方案的交互影響，不斷深入闡明其分子作用機制，篩選有益于開展缺血性適應的特定人群仍意義重大。當以改善心肌酶學指標為意義的傳統觀點遇到瓶頸時，將研究終點事件轉向以血流動力學改變、心臟重構等指標改善時，研究缺血性適應仍將是一項值得深究的嘗試。