腸道菌群與慢性疼痛的研究進展

樂悅，王漢兵，呂永，王龍

(1.武漢大學人民醫(yī)院麻醉科，武漢430060； 2.佛山市第一人民醫(yī)院麻醉科，廣東 佛山528000)

疼痛是由實際存在或潛在的組織損傷所引起的不舒服知覺和心理感覺。疼痛是一種主觀體驗，不僅涉及傷害感受，還涉及情感認知等因素。先天對疼痛不敏感的患者通常遭受嚴重的組織損傷，長期經歷慢性疼痛的患者身體衰弱且生活質量大大降低。慢性疼痛在全球范圍內的發(fā)病率為12%～30%[1]。目前慢性疼痛發(fā)生發(fā)展的分子和細胞學機制尚未完全明確，且臨床對于慢性疼痛的治療大多只能通過藥物緩解而不能達到根治的目的，目前尚缺乏安全有效的治療方法。慢性疼痛有多種類型，包括外周神經系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)損傷引起的神經病理性疼痛、內臟病變或功能紊亂引起的內臟痛、外周組織損傷或炎癥引起的炎性痛，以及包含纖維肌痛在內的一系列病理生理未明的疼痛。傳統(tǒng)意義上認為，腸-腦軸通過整合免疫、神經和激素信號，參與腸道和大腦之間的雙向聯(lián)系[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群、腸-腦軸與多種類型的慢性疼痛存在密切聯(lián)系，且腸道菌群還會影響阿片類藥物的耐受性[3]。干預調節(jié)腸道菌群可能成為臨床上治療慢性疼痛的新途徑。現(xiàn)就腸道菌群與各種慢性疼痛關系的研究進展予以綜述。

1 腸道菌群概述

人體腸道內大約有1014個微生物，其包含的基因總數(shù)大約是人體基因組的100倍[4]。腸道菌群攜帶著人體的“第二基因”，因此它被視為人體的又一“隱藏的器官”。腸道菌群可以通過腸道與中樞系統(tǒng)產生復雜的通訊聯(lián)系，這三者之間的關系也被稱為微生物腸-腦軸[5]。一方面，腸道菌群可通過腸-腦軸影響大腦的發(fā)育和功能；另一方面，大腦也可以通過腸-腦軸改變腸道菌群的結構組成。腸道菌群與宿主之間的動態(tài)平衡對于維持宿主健康有重要作用，如對能量的調節(jié)、保持腸道屏障完整性從而保護免受病原體侵害、促進大腦發(fā)育、維持免疫系統(tǒng)功能等[6]。同樣，腸道菌群與宿主之間的失衡會導致多種疾病，如代謝性疾病、心腦血管疾病和神經系統(tǒng)疾病[7]。雖然傳統(tǒng)意義上認為神經系統(tǒng)疾病是大腦等高級神經中樞紊亂所導致的疾病，但近年來越來越多的學者提出可能是由于外周(如腸道菌群)的改變而導致中樞神經系統(tǒng)疾病。有研究表明，腸道菌群參與許多神經系統(tǒng)疾病的調節(jié)，如阿爾茨海默病、帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷、抑郁和慢性疼痛[8-10]。近年來，腸道微生物群在疼痛調節(jié)中的新作用引起廣泛關注。

2 腸道菌群與慢性疼痛的聯(lián)系

2.1腸道菌群與內臟痛 內臟痛是指內臟器官的疼痛，如由腸易激綜合征、炎性腸病、功能性腹痛綜合征等引起。腸道菌群已被證實與包括腸易激惹綜合征在內的一系列胃腸道疾病相關，其不僅具有維持胃腸道局部神經和免疫系統(tǒng)的作用，還可影響胃腸道的內臟敏感性和對疼痛刺激信號的反應性。有研究表明，無菌小鼠出生時表現(xiàn)出內臟超敏性，并伴有脊髓Toll樣受體表達和細胞因子升高，且在常規(guī)腸道微生物群定植后減輕，說明腸道共生菌群對保持結腸感覺神經元興奮性的平衡有一定調節(jié)作用[11]。同樣發(fā)現(xiàn)在無菌小鼠的大腦中，扣帶回皮質的體積減小，而中腦導水管周圍灰質體積增大，表明腸道菌群可能參與疼痛處理相關的大腦區(qū)域的發(fā)育[11]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，運用抗生素治療可以減輕小鼠腹腔內注射乙酸或結腸內注射辣椒素所引起的內臟疼痛超敏反應，表明通過誘導胃腸道微生物群可以緩解內臟痛[12]。對年幼小鼠給予抗生素以擾亂腸道菌群可增加其在成年后內臟疼痛超敏反應，同時還伴有內臟局部免疫反應[13]。一項糞菌移植研究表明，將便秘為主要癥狀患者的糞便菌群移植到大鼠體內可引起大鼠內臟超敏反應[14]。

宿主-腸道菌群之間的相互作用調節(jié)胃腸道神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，進一步影響其功能，具體表現(xiàn)為胃腸道敏感性和收縮性的變化。對腸道菌群進行合理的調控可能是調節(jié)患者胃腸道內臟痛的有效途徑。臨床上可通過飲食干預策略來調節(jié)腸易激惹綜合征患者的疼痛癥狀。另外抗生素利福昔明也可減輕腸易激綜合征患者的疼痛[15]，嗜酸乳桿菌NCFM可減輕成人功能性腹痛綜合征的疼痛癥狀[16]，鼠李糖乳桿菌GG株治療可減輕兒童功能性胃腸道疾病引起的腹痛[17]。另外，糞菌移植對腸易激綜合征、炎性腸病患者也有一定的療效[18]。以上證據(jù)均表明，某些胃腸道疾病相關的內臟疼痛超敏反應與腸道菌群紊亂存在一定聯(lián)系，且在恢復腸道菌群穩(wěn)態(tài)后可相對緩解胃腸道疾病引起的內臟痛。

2.2腸道菌群與神經病理性疼痛 神經病理性疼痛是由于疾病或物理化學性損傷導致軀體感覺神經系統(tǒng)損傷而產生的疼痛。神經病理性疼痛與個體的感覺異常(痛覺過敏)、異常疼痛(自發(fā)性疼痛)有關。有研究發(fā)現(xiàn)，予以抗生素預處理的小鼠糞便中細菌量減少了75%，該組小鼠背根神經節(jié)中巨噬細胞和細胞因子白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的浸潤度低于對照組小鼠，并且脂多糖可以消除由于去除腸道菌群而產生保護作用，同時發(fā)現(xiàn)預處理的小鼠經奧沙利鉑誘導產生的機械痛覺過敏減少，隨后進一步證實，奧沙利鉑誘導的機械痛覺過敏在去除腸道菌群后有所緩解[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠經伊立替康化療后空腸、回腸和結腸的腸黏膜結構受損，腸黏膜通透性增加[20]。細菌通過移位釋放脂多糖，并引起持續(xù)性疼痛導致星形膠質細胞和小膠質細胞活化，而在Toll樣受體4基因敲除的小鼠中并未出現(xiàn)明顯改變，同樣服用高濃度制劑益生菌DSF可以緩解經紫杉醇誘導產生的神經病理性疼痛[21]。

腸道菌群不僅與神經病理性疼痛存在直接聯(lián)系，還能通過誘發(fā)其他疾病而產生神經病理性疼痛的并發(fā)癥。糖尿病引起的遠端對稱多發(fā)性神經病是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，約占糖尿病性神經病的75%。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群介導的自身免疫反應不僅可導致1型糖尿病，也對1型糖尿病的進展及并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有重要作用[22-23]。另外，腸道菌群紊亂導致的腸道炎癥反應所產生的腸道營養(yǎng)不良與2型糖尿病存在一定的聯(lián)系[24]。化療引起的周圍神經病變是在癌癥化療期間由某些化療藥物的不良反應所產生的感覺、運動及自主神經系統(tǒng)的功能障礙。超過30%的化療引起的周圍神經病變患者存在周圍神經性疼痛，并由此導致大部分患者無法繼續(xù)接受足療程、足劑量的化療。有研究顯示，腸道菌群不僅在化療反應抑制腫瘤生長的過程中發(fā)揮重要作用，還能促進化療引起的周圍神經病變的發(fā)生發(fā)展[25-26]。

上述證據(jù)均表明，腸道菌群在神經損傷或其他疾病引起的神經病理性疼痛以及疼痛合并癥的中樞和外周敏化中起關鍵作用，同時臨床上可利用益生菌作為佐劑來緩解相關神經病理性疼痛。

2.3腸道菌群與炎性痛 炎性痛是包括關節(jié)炎在內的由炎癥反應引起的疼痛，表現(xiàn)為疼痛閾值的降低和疼痛反應的增加。浸潤免疫細胞和歸巢細胞釋放緩激肽、前列腺素、腫瘤壞死因子-α、P物質、白細胞介素-1β、CXC趨化因子配體1、嘌呤等促炎因子，激活或敏化外周傷害性感受器，引起外周疼痛超敏反應。隨后激活胞內下游信號轉導通路(如環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶A、蛋白激酶C和促分裂原活化的蛋白激酶)，導致初級感覺神經元中某些受體和離子通道磷酸化，致使神經元過度興奮，外周敏化，使正常時不能引起疼痛的低強度刺激也能導致疼痛。

骨關節(jié)炎是一種退行性關節(jié)病變，疼痛是主要的臨床癥狀，在疾病發(fā)生發(fā)展中局部或全身性炎癥普遍存在。給小鼠注射尿酸鈉晶體會引起關節(jié)炎、痛覺過敏以及白細胞介素-1β和CXC趨化因子配體1的表達增加，而無菌小鼠和經抗生素治療的小鼠在注射尿酸鈉晶體后白細胞介素-1β和CXC趨化因子配體1的表達顯著降低[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，無菌小鼠因角叉菜膠、脂多糖、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β和CXC趨化因子配體1引起的炎性痛程度相對減輕，無菌小鼠疼痛超敏性降低與刺激后白細胞介素-10的表達增加有關，并可被抗白細胞介素-10中和抗體逆轉[28]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道微生物群中的鏈球菌屬與骨關節(jié)炎疼痛相關[29]。上述研究表明，腸道菌群與炎癥反應密切相關，且腸道菌群紊亂可導致炎癥狀態(tài)下炎癥介質的釋放增加，從而進一步促進炎性痛的進展。

2.4腸道菌群與纖維肌痛 纖維肌痛是一種復雜且病理生理還未明確的疾病，臨床上尚未發(fā)現(xiàn)特異性分子生物標志物或生理生化指標的改變，其疾病特征是慢性廣泛的肌肉骨骼疼痛。盡管纖維肌痛的發(fā)病機制復雜，癥狀涉及多個器官組織，但已有研究表明中樞神經系統(tǒng)參與其發(fā)病機制[30]。有一些研究試圖尋找某些可以解釋纖維肌痛的分子標志物，目前已經發(fā)現(xiàn)與疼痛調節(jié)相關的神經遞質分解代謝的多態(tài)性會增加纖維肌痛的發(fā)病率[31]，如5-羥色胺轉運蛋白基因[32]和兒茶酚-O-甲基轉移酶基因[33]均具有這種多態(tài)性。近年來有研究表明，與健康人群相比，纖維肌痛患者腸道微生物組組成細菌多樣性降低，并且神經遞質代謝之間也存在差異[34-35]。目前腸道微生物組導致的神經遞質外周水平變化通過影響大腦功能來調控纖維肌痛病的發(fā)病機制尚未明確，可能成為未來的研究熱點。

3 慢性疼痛的治療進展

3.1益生菌和益生元治療 益生菌是指食用后對宿主有正面效益的可食入性微生物。益生菌在一定程度上可以影響并改變腸道菌群，且有改善消化、增強免疫力和降低某些疾病患病風險的作用。有越來越多的實驗研究探究益生菌調控腸道菌群與疼痛的關系。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，運用鼠李糖乳桿菌GG株治療可減輕新生大鼠的慢性內臟痛，并且改變一些可能與疼痛調節(jié)有關的關鍵腦神經遞質和生物胺[36]。在臨床試驗中，羅伊乳桿菌DSM17938可以顯著減輕兒童功能性腹痛的癥狀[37]。益生菌還可以通過調控炎癥反應來影響細胞因子的產生，包括促炎因子和抗炎因子[38-39]，因此益生菌還可能對炎性痛產生積極作用[40]。由于益生菌在免疫系統(tǒng)中具有調節(jié)作用，可用來減輕類風濕關節(jié)炎患者的疼痛[41]。益生元是天然食物中不易被消化的多糖成分，但可被消化系統(tǒng)中的益生菌利用。益生元能促進益生菌的生長，一定程度上對疾病的預防和治療有促進作用[42]。益生元和低聚半乳糖混合物可以減輕成人胃腸道疾病引起的腹痛[43]。

益生菌和益生元可通過改變腸道菌群的種類和數(shù)量來調節(jié)機體的神經、免疫系統(tǒng)，調控炎癥反應等，從而緩解各種慢性疼痛。因此，可根據(jù)不同患者的病理生理、臨床癥狀及腸道菌株制訂個體化的治療方案，以緩解慢性疼痛。

3.2糞菌移植 糞菌移植是通過轉載健康人的糞便細菌和抗菌物質至患者腸道從而達到緩解疼痛的目的。目前在臨床上糞菌移植已用于多種疾病的治療，包括艱難梭菌感染、潰瘍性結腸炎、自身免疫疾病、神經系統(tǒng)疾病、代謝疾病等[44-46]。有研究顯示，纖維肌痛患者經正常治療效果不顯著，而經過糞菌移植治療后患者完全康復[47]。糞菌移植通過糾正患者紊亂的腸道菌群，將其腸道菌群恢復至健康狀態(tài)，同時增加有益菌的數(shù)量構成，通過腸道菌群的動態(tài)平衡來調節(jié)機體各項生理反應，進而達到緩解疼痛的目的。因此，臨床上結合糞菌移植和益生菌治療來緩解慢性疼痛將成為可能。

4 小 結

現(xiàn)有研究表明，腸道菌群參與內臟痛、神經病理性疼痛、炎性痛、纖維肌痛等慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展。盡管慢性疼痛與腸道菌群、微生物腸-腦軸之間的聯(lián)系被日益發(fā)掘，但仍存在諸多問題，如有關腸道菌群紊亂與慢性疼痛發(fā)生的前后關系，腸道菌群在慢性疼痛的發(fā)展中的特異性標志物，腸道菌群在不同類型的慢性疼痛(內臟痛、神經病理性疼痛、炎性痛、纖維肌痛)中的作用機制，各種類型的慢性疼痛通過調控腸道菌群的治療效果等。明確腸道菌群調節(jié)慢性疼痛的作用機制，對未來臨床上通過益生菌、益生元和糞便移植等方法調控腸道菌群來緩解慢性疼痛具有重要意義。