霉酚酸酯與環孢素A治療原發性難治性腎病綜合征的效果比較

李海珍 朱崇峰

腎病綜合征(nephritic syndrome，NS)是兒科常見腎臟疾病，根據病因不同可分為原發性和繼發性，但患兒癥狀、體征常無明顯差異，主要表現為腎小球基膜通透性增加以及蛋白尿、水腫、高脂血癥和低蛋白血癥等癥候群，同時可伴代謝紊亂。原發性腎病綜合征(primary nephritic syndrome，PNS)是兒童NS主要類型，主要因微小病變型腎病所致，臨床治療以糖皮質激素(glucocorticoids，GC)為主，文獻報道77.6%～91.0%的患兒對激素較為敏感，但復發率達80%～90%，其中25%～43%可頻繁復發或形成激素依賴，形成難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome，RNS)，且因病情長期無法獲得緩解，腎臟功能持續受損并可進展為終末期腎病并嚴重威脅患兒生命安全。既往研究表明，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)和環孢素A(cyclosporin A，CsA)聯合GC治療RNS均具有良好效果，但關于兩者在兒童中的應用效果還具有爭議。本研究主要探討采用MMF或CsA聯合潑尼松治療RNS患兒的效果以及安全性，為臨床合理選擇治療方案提供更多循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2020年6月周口市中心醫院兒科RNS患兒82例進行前瞻性研究，其中男性54例、女性28例，年齡5個月～14歲，平均(5.5±1.7)歲，病程4～13個月，平均(6.0±1.6)個月；激素治療反應分型：依賴型29例、復發型43例、耐藥型10例。納入標準：①符合《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》相關診斷標準；②年齡28 d～14歲；③患兒家屬知曉并同意參與本研究。排除標準：①伴活動性感染，及腫瘤或高血壓等基礎病變；②伴嚴重肝、腎功能不全；③此前3個月內曾接受免疫抑制治療；④合并其他腎臟疾病；⑤對本研究所用藥物過敏者。脫落標準：①未遵醫囑堅持服藥者；②治療中途失訪病例；③主動要求退出本研究者；④出現嚴重并發癥或其他突發情況無法繼續接受治療者。經周口市中心醫院倫理委員會審核并批準，將RNS患兒按就診順序進行編號，采用1～100隨機數字表選取41例作為觀察組，剩余41例為對照組。隨訪結果顯示觀察組治療期間失訪2例、自行退出研究1例，共脫落3例(7.31%)，對照組失訪1例、未嚴格按照醫囑用藥2例、自行退出研究1例，共脫落4例(9.76%)。兩組患者性別、年齡、病程、臨床分型以及治療前潑尼松用量等比較差異無統計學意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒基本資料比較

1.2 研究方法 兩組患兒均給予潑尼松(華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H11020374，5 mg)口服1.5～2.0 mg/(kg·d)或60 mg/(m·d)，最大劑量為60 mg/d，療程為4周，激素耐藥型患兒延長至8周。觀察組另加用霉酚酸酯片(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20080002，每片0.25 g)15～30 mg/(kg·d)或800～1 200 mg/(m·d)，分早、晚各2次口服，最大劑量為2 g/d，療程3個月，若尿蛋白減少<50%則停止用藥，超過50%者服藥至6個月后減量維持，劑量為10～20 mg/(kg·d)，累計治療12個月。對照組加用環孢素A(浙江瑞邦藥業股份有限公司，國藥準字H20067664，每片10 mg)3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，2周后檢測血藥濃度并調整用藥劑量，維持血藥濃度80～120 μg/L，連續用藥3個月后若尿蛋白減少<50%，則考慮無效并停藥，有效者繼續治療滿6個月后將劑量降低至1～3 mg/(kg·d)并維持治療，共用藥12個月。

1.3 觀察指標 ①治療效果：分別于兩組患兒治療6個月時進行評估，其中完全緩解(complete response，CR)為患兒癥狀、體征消失，連續3次測量顯示24 h尿蛋白定量(24 hour-urinary protein quantity，24 h-Upro)<150 mg/d，且清蛋白(albumin，ALB)恢復正常水平；部分緩解(partial response，PR)為尿蛋白陽性但24 h-Upro下降>50%，且血清ALB升高但未達正常水平；未緩解(noresponse，NR)為未達以上標準，緩解率=(CR+PR)/總例數×100%。②肝腎功能：采集兩組患兒治療前和治療6個月時晨起空腹肘靜脈血3 mL，采用Coulter AU2700全自動生化儀(美國Beckman公司)測量血肌酐(serum creatinine，Scr)和ALB水平，同時收集患兒24 h尿液并測量24 h-Upro。③T淋巴細胞亞群：取兩組患者治療前和治療6個月時空腹外周靜脈血3 mL加入EDTA抗凝，采用Coulter FC500型流式細胞儀(美國Beckman公司)檢測外周血CD3、CD4和CD8T細胞占比，計算CD4/CD8。④復發情況：對兩組患者治療6個月時達到CR的患兒進行隨訪，頻率為每月1次，觀察患兒復發次數并計算平均值。復發定義為連續3次測量結果顯示尿蛋白轉為陽性、尿蛋白/肌酐≥2.0或24 h-Upro≥50 mg/kg，其中6個月內復發≥2次或1年內復發≥3次為頻復發，兩組隨訪截止時間均為2021年6月。⑤不良反應：觀察兩組患者治療期間感染(呼吸道感染、皮膚感染、尿路感染)，胃腸不適及肝功能損害等不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組患兒治療6個月時療效比較 兩組患兒治療6個月時觀察組緩解率低于對照組，觀察組達到緩解時間長于對照組，差異均有統計學意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療6個月時療效比較

2.2 兩組患兒治療前后實驗室指標比較 兩組患者治療6個月時Scr和24 h-Upro水平較治療前均降低，ALB水平較治療前升高，兩組患兒治療前和治療6個月時Scr、24 h-Upro和ALB差值比較，差異均無統計學意義(

P

>0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后實驗室指標比較

2.3 兩組患兒治療前后T淋巴細胞亞群比較 兩組患兒治療6個月時外周血CD3、CD4T淋巴細胞占比和CD4/CD8比值較治療前均升高，兩組患兒治療前和治療6個月時CD3、CD4和CD4/CD8差值比較差異均無統計學意義(

P

>0.05)。見表4。

表4 兩組患兒治療前后T淋巴細胞亞群比較

2.4 兩組患兒復發情況比較 觀察組和對照組治療6個月后隨訪時間分別為6～39個月和6～41個月，中位隨訪時間分別為18(14，29)和19(13，30)個月，差異無統計學意義(

Z

=0.173，

P

=0.863)。兩組患兒復發次數、頻復發率和維持緩解時間比較，差異均無統計學意義(

P

>0.05)。見表5。

表5 兩組患兒復發情況比較

2.5 兩組患兒藥物不良反應比較 觀察組毛發/齒齦增生發生率低于對照組(

P

<0.05)，感染、胃腸不適、肝毒性、白細胞減少和腎毒性兩組比較差異均無統計學意義(

P

>0.05)。見表6。

表6 兩組患兒藥物不良反應比較[例(%)]

3 討論

兒童RNS常伴隨肺部感染、營養不良和血栓栓塞等并發癥，嚴重損害患兒健康并給家庭和社會帶來沉重醫療負擔，因此合理選擇治療方案極為重要，激素聯合免疫抑制劑是現階段RNS首選治療方案，常用藥物包括苯丁酸氮芥、環磷酰胺和CsA等，長期應用均可能存在腎毒性等不良反應，因此積極尋找更為安全有效的藥物具有重要意義。

鈣調磷酸酶抑制劑CsA治療RNS的主要作用機制為提升腎小球基底膜孔徑和電荷選擇性，同時穩定足細胞骨架并促進足突重建，從而減少蛋白濾過。MMF為新型免疫抑制劑，可阻斷T和B淋巴細胞合成鳥嘌呤核苷酸，從而減輕免疫復合物沉積造成的腎組織損傷。本研究比較MMF和CsA對RNS患兒治療效果顯示，治療6個月時觀察組和對照組緩解率分別為89.47%和94.59%，但觀察組達到緩解時間明顯高于對照組，可見CsA誘導患兒病情緩解所需時間較MMF更短。與耿海云等報道的誘導緩解時間大致相近，但緩解率存在明顯差異，可能與納入樣本臨床分型存在差異有關。病理類型是影響NRS治療效果的重要因素，既往研究表明CsA對不同各種病理類型治療效果相當，而MMF對微小病變和膜性腎病治療效果還有待觀察。本研究結果顯示兩組患兒治療6個月時Scr、24 hpro和ALB水平均明顯改善，且兩組差值比較無明顯差異，表明兩種藥物均有利于緩解腎功能損害，減輕蛋白尿并促進血清ALB水平恢復正常，對控制病情進展，提升患兒營養水平和改善預后具有重要意義。可見MMF用于RNS患兒治療雖然誘導緩解速度不及CsA，但整體治療效果與CsA相當，因本研究未涉及對不同類型RNS的治療效果，實施個體化精確治療可能有利于提升療效，免疫功能異常在RNS發病中占有重要地位，因此明確MMF和CsA對免疫功能的影響可能有利于提升治療效果。

T淋巴細胞亞群在機體免疫功能調節中發揮重要作用，CD4/CD8動態平衡是維持免疫功能正常的重要條件。既往研究表明，兒童RNS發病與T淋巴細胞亞群分布紊亂密切相關，主要表現為CD4T細胞占比下降而CD8T細胞占比增加，但其原因尚未完全明確，可能與細胞因子介導的炎癥反應有關。本研究結果顯示兩組患兒治療6個月時外周血CD3、CD4T淋巴細胞占比和CD4/CD8比值均明顯升高，且兩組間比較未見明顯差異，表明MMF和CsA治療兒童RNS均有利于改善機體免疫功能且兩者效果比較大致相近。研究提示，CsA可調節T細胞活化核調控因子(NF-AT)活化，因此可在T細胞活化早期發揮作用，改善免疫紊亂并調節炎癥因子表達，而MMF主要通過抑制IMPDH活性來限制從頭合成途徑，從而可選擇性抑制T和B淋巴細胞增殖，因此兩者均有利于改善T淋巴細胞亞群分布。本研究隨訪結果顯示，兩組患兒復發次數、頻復發率和維持緩解時間比較均無明顯差異，可見MMF和CsA治療RNS均有利于長期控制患兒病情。此外本研究比較兩組不良反應顯示觀察組毛發/齒齦增生發生率較對照組明顯降低，表明MMF治療兒童RNS的安全性較CsA具有一定優勢。

綜上所述，MMF和CsA治療RNS患兒均具有良好效果，可有效改善機體免疫功能并緩解蛋白尿癥狀，CsA起效時間更快，MMF不良反應相對較少，因此臨床治療中需要根據患兒健康狀況和病情進行合理選擇。