用4-溴苯乙酮無金屬季鏻化甲基二苯基膦的研究

薛晶宇，黃文華

(天津大學化工學院，天津 300354)

芳基季鏻鹽在有機合成中應用廣泛，可用作催化劑[1-3]、芳基源[4]、載體[5]和離子液體[6-7]，還可用于制備儲氫材料[8]和非線性光學發色團[9]。此外，芳基季鏻鹽作為一種親脂性陽離子，在細胞生物學中也有很多應用[10]，還可用作抗癌藥物[11-12]和藥物載體[13-14]。

目前，芳基季鏻鹽的合成方法根據所用原料主要有以下4種：(1)由氧化膦合成[15]；(2)由膦與芳鹵在過渡金屬催化下合成[16-18]；(3)由膦與現場生成的芳炔合成[19]；(4)由膦與重氮鹽合成[20]。這些方法存在諸多問題，如通常需使用過渡金屬催化劑、對水和氧敏感的格氏試劑、不穩定易爆的重氮鹽等。在沒有金屬參與的情況下，膦和芳鹵直接反應也可合成芳基季鏻鹽，但需要在高溫(>260 ℃)[21-23]條件下。作者所在課題組開發了一種無需金屬參與的合成芳基季鏻鹽的方法，即由三苯基膦(PPh3)與芳基溴在苯酚中回流生成芳基季鏻鹽。該方法對羥基、羥甲基、羧基等官能團都有很好的耐受性，能以優良的收率合成芳基三苯基溴化鏻。其反應機理認為是一種加成-消除機理(圖1)[24],其中第一步反應親核加成生成中間體Ⅱ是決速步驟，同時苯酚中的羥基可與溴形成氫鍵，既有助于親核進攻也有助于脫去溴。我們曾試圖將此反應由PPh3擴展到烷基二苯基膦，從而可以通過Wittig反應來合成芳基二苯基氧化膦，但發現甲基二苯基膦(MePPh2)或芐基二苯基膦(BnPPh2)與芳基溴在無金屬條件下的季鏻化速率很慢，只有少數幾個芳基溴能得到相應的季鏻鹽[25]。

圖1 回流苯酚中PPh3與芳基溴無金屬季鏻化的加成-消除機理

為進一步了解此類無金屬季鏻化的反應規律，作者選擇4-溴苯乙酮和MePPh2作為模型化合物，通過1HNMR跟蹤其在苯酚回流中生成(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻(以下簡稱季鏻鹽)的反應 (圖2)，分別考察反應時間、原料配比[MePPh2與4-溴苯乙酮物質的量比，n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)]和苯酚用量等因素對季鏻鹽收率的影響。選擇4-溴苯乙酮和MePPh2作為模型化合物，一是因為其季鏻化反應在無金屬條件下季鏻鹽收率較低(<55%)，想探索其原因；二是因為兩者都含有一個甲基，在1HNMR圖譜中易識別，也有助于定量計算。

圖2 4-溴苯乙酮與MePPh2的季鏻化反應

1 實驗

1.1 試劑與儀器

甲基二苯基膦(MePPh2)，分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；4-溴苯乙酮、氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，分析純，上海薩恩化學技術有限公司；苯酚，分析純，天津利安隆博華醫藥化學有限公司；1,3,5-三甲氧基苯(TMB)，分析純，北京偶合科技有限公司。

Advance 400 MHz型核磁共振儀(以氘代試劑的殘留峰或TMB為內標)，瑞士Bruker公司。

1.2 季鏻鹽的合成及收率計算

將4-溴苯乙酮(0.5 mmol，100 mg)、MePPh2(0.5 mmol，100 mg)和苯酚(1.0 mL)加入到5 mL圓底燒瓶中，稱重m1，在氮氣保護下回流1～6 h。反應結束后，稍加冷卻，稱重m2，然后用玻璃滴管取出適量(m3，100～150 mg)溶液置于小西林瓶中，加入內標物TMB(m4)，混合均勻，直接加入約0.55 mL DMSO-d6溶解，最后將其全部轉移至核磁管內，進行1HNMR測試，測試溫度為25 ℃。

預先將內標物TMB、季鏻鹽進行1HNMR測試(氘代溶劑均為DMSO-d6)，確定其特征官能團的化學位移。經測試，內標物TMB的芳環氫(圖3，箭頭所指)的化學位移為6.16 ppm，季鏻鹽的芳環氫(圖3，箭頭所指)的化學位移為8.21 ppm。在混合體系測試的1HNMR圖譜中，將內標物TMB、季鏻鹽的特征芳環氫的化學位移找出，并對其積分。積分時，將季鏻鹽特征苯環氫的峰面積設定為2，在此基礎上，內標物TMB(Mw=168.19 g·mol-1)的苯環氫的積分峰面積為M。具體計算步驟為：(1)計算部分季鏻鹽的物質的量：內標物TMB的物質的量為m4/168.19，記為a，根據二者特征峰氫的個數比例關系可知部分季鏻鹽的物質的量為a/(M/3)；(2)計算季鏻鹽的總物質的量：總體系與取出的部分體系的質量比為(m1-m2)/m3，記為b，則季鏻鹽的總物質的量(n總)為a×b/(M/3)；(3)計算季鏻鹽的收率(以4-溴苯乙酮計)：n總× 2 × 100%。為減小實驗誤差，每組實驗重復2次，結果取平均值。

圖3 用于1HNMR分析的特征質子

2 結果與討論

2.1 反應時間對季鏻鹽收率的影響

固定n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)為1.0∶1、苯酚用量為1.0 mL，考察反應時間(1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h)對季鏻鹽收率的影響，結果見圖4。

圖4 反應時間對季鏻鹽收率的影響

由圖4可知，季鏻鹽收率隨反應時間的延長逐漸升高，當反應時間超過5 h后，繼續延長反應時間，季鏻鹽收率基本保持不變。原因可能是，生成的季鏻鹽隨著反應時間的延長開始逐漸降解，相較于PPh3與芳基溴形成的季鏻鹽，MePPh2與芳基溴形成的季鏻鹽更不穩定，季鏻鹽上的甲基易被親核試劑如苯酚等進攻，從季鏻鹽上脫落下來。在之前的研究[24]中發現，4-溴苯甲醚與PPh3形成的季鏻鹽，隨著反應時間的延長，易脫落甲基。另外，MePPh2本身在反應條件下隨著反應時間的延長也可能發生降解，實際上通過1HNMR觀察到有其相應氧化膦的生成。

2.2 原料配比對季鏻鹽收率的影響

固定反應時間為6 h、苯酚用量為1.0 mL，考察n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮) (0.5∶1、1.0∶1、1.5∶1、2.0∶1、2.5∶1、3.0∶1、3.5∶1)對季鏻鹽收率的影響，結果見圖5。

圖5 原料配比n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)對季鏻鹽收率的影響

由圖5可知，季鏻鹽收率隨原料配比n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)的增大先下降后略有上升再繼續下降。這種變化趨勢，目前還沒有特別合理的解釋。推測可能是由于，MePPh2具有一定的堿性，可以與酸性的苯酚形成季鏻鹽，相當于降低了酸性苯酚的濃度，由加成-消除機理(圖1)可知，苯酚的羥基可以通過與溴形成氫鍵有效地促進反應進行，因此MePPh2用量的增加可能會破壞氫鍵的形成，導致反應不能有效進行，從而降低了季鏻鹽收率。

2.3 苯酚用量對季鏻鹽收率的影響

固定反應時間為6 h、n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)為1.0∶1，考察苯酚用量(0.5 mL、1.0 mL、1.5 mL、2.0 mL、2.5 mL、3.0 mL)對季鏻鹽收率的影響，結果見圖6。

圖6 苯酚用量對季鏻鹽收率的影響

由圖6可知，季鏻鹽收率隨苯酚用量的增加逐漸降低。這種變化趨勢符合分子間反應反應物濃度對產物收率的影響規律。這是由于，隨著苯酚用量的增加，MePPh2與4-溴苯乙酮的濃度相應降低，其相互間的反應屬于分子間反應，因此季鏻鹽收率會降低。雖然對于0.5 mmol規模的反應，苯酚用量進一步減少到0.5 mL以下，操作上可能有一定的難度。但對于較大規模的反應，減少苯酚用量有望成為有效促進反應的手段。另外，結合原料配比對季鏻鹽收率的影響(圖5)，在芳基溴過量的條件下，使部分芳基溴成為溶劑，苯酚用量則有可能降為催化量。

3 結論

為進一步了解芳基溴無金屬季鏻化的反應規律，以4-溴苯乙酮和甲基二苯基膦(MePPh2)為模型化合物，研究其在苯酚中回流生成(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻的反應，通過1HNMR跟蹤反應，分別考察了反應時間、原料配比和苯酚用量對(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率的影響。結果表明，(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率隨反應時間的延長而升高，當反應時間為5 h，收率達到最高，進一步延長反應時間并不能提高(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率；(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率隨n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)的增大總體呈下降趨勢；(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率隨苯酚用量的增加而降低。該研究有助于進一步改進此類季鏻化方法以合成更多類型的芳基季鏻鹽。