金龍膠囊在宮頸癌術后調強放療復發轉移中的應用效果

曾春生 余 瑛 徐青云 王小毛 廖振蓉

1.江西省贛州市腫瘤醫院藥劑科，江西贛州 341000；2.江西省贛州市腫瘤醫院婦瘤科，江西贛州 341000

宮頸癌是臨床婦科一種常見的惡性腫瘤，隨著國家政策婦科兩癌免費篩查的實施及腫瘤篩查意識的提升，大大提高了受檢人員宮頸癌與癌前病變的發現率。手術治療是宮頸癌患者的重要根治性治療手段[1-3]，而對于術后有高危因素的部分患者還需要給予補充放療[4-5]。目前，針對這類患者，可以選擇體外調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）[6]。由于腹盆腔臟器較多，游離度較大等多方面客觀因素的影響，調強放療對正常組織具有較高的放射損傷[7-8]。對于如何提高腫瘤局部控制率、減少正常組織照射劑量以及降低并發癥仍是目前亟需解決的問題。

金龍膠囊具有抑制腫瘤細胞增殖；改善機體的免疫應答；減輕放或化療的副反應；提高機體對放、化療的耐受性等作用[9-11]。我國目前缺乏金龍膠囊聯合IMRT 治療宮頸癌術后患者相應的臨床研究結果。本研究對宮頸癌術后患者采用金龍膠囊聯合IMRT 治療對比單用IMRT 治療進行了初步探索，以期為臨床優化治療宮頸癌術后患者提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年12月贛州市腫瘤醫院收治的60 例宮頸癌術后患者作為研究對象，用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各30 例。觀察組中，年齡18～70 歲，平均（46.39±11.72）歲；臨床分期為Ⅱb 期5 例，Ⅲa 期11 例，Ⅲb 期12 例，Ⅳa 期2例；鱗癌18 例，腺癌12 例；臨床分型為結節型11 例，菜花型12 例，潰瘍型7 例。對照組中，年齡18～70 歲，年齡（47.52±11.34）歲；臨床分期為Ⅱb 期7 例，Ⅲa 期11例，Ⅲb 期10 例，Ⅳa 期2 例；鱗癌17 例，腺癌13例；臨床分型為結節型9 例，菜花型13 例，潰瘍型8 例。兩組一般資料比較，差異性無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經贛州市腫瘤醫院醫學倫理委員會批準，所有入選患者均知情并簽署知情同意書。納入標準：①均經病理學確診為宮頸惡性腫瘤，且能進行手術治療者（術前經影像學檢查提示無轉移）；②術前均未接受任何放射治療或化學治療者；③全身其他臟器功能正常，預計生存期不少于6 個月，且患者機能狀況及依從性較好者；④Karnofsky 功能狀態（karnofsky performance status，KPS）評分[12-13]均為60～100 分之間者。排除標準：①既往腹部或盆腔有行手術或放療治療者；②伴有轉移或合并有其他惡性腫瘤者；③重要臟器受損、不能耐受放療者。脫落標準：①治療中出現意外，或患者不能耐受，或中途自愿退出研究者。

1.2 方法

1.2.1 對照組治療 全程調強放射治療，并根據分期早晚及腫瘤大小調整放療劑量，放療結束后，再進行觀察1 個周期，1 個周期30 d，對照組共治療2 個周期，評估臨床療效。

1.2.2 觀察組治療 在全程調強放射治療基礎上予金龍膠囊（北京建生藥業有限公司，生產批號：161249）1 g/次，3 次/d 口服（自放療之日起開始服用），1 個周期30 d，觀察組共治療2 個周期，評估臨床療效。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 評估近期臨床治療效果 比較兩組放療前、放療結束后1 個月對應的腫瘤病灶腹盆腔彩超（HIVISION 型，日本日立）及盆腔MRI（781-296 型號，荷蘭Philips）等影像學指標變化，評估近期臨床治療效果。影像學技術手段是接受治療的宮頸癌患者反應評估的金標準[14-15]，腫瘤病灶彩超或MRI 等影像學評價療效指標參照RECIST 1.1 療效評價標準[14-15]，完全緩解（complete remission，CR）：可見腫瘤病灶全部消失；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶直徑總和比基線水平退縮不少于30%；穩定（stable disease，SD）：腫瘤病灶直徑總和比基線水平退縮小于30%，或增大不超過20%；疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶直徑總和比基線水平增加超過20%。總緩解率＝（CR+PR）例數/總例數×100%；總有效率＝（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.3.2 評估生活質量改善情況 比較兩組治療前后KPS 評分。KPS 評分越高表明患者的生活質量越好[12-13]；治療后KPS 評分增加分值不少于10分者為有效，增加或減少變化的分值在10 分以內者為穩定，減少分值不少于10 分者為無效。總改善率＝（有效例數+穩定例數）/總例數×100%。

1.3.3 評估機體細胞免疫學情況 采用流式細胞儀（Facscalibur 型號，美國BD 生產）檢測患者治療前后的外周靜脈血不同組分T 淋巴細胞亞群（如CD3+、CD4+、CD8+） 淋巴細胞數量、CD4+/CD8+比值、NK 細胞表達占比，評估兩組患者機體細胞免疫學情況。

1.3.4 評估治療后不良反應發生情況 比較兩組患者治療后不良反應（包括急性放射性腸炎、放射性膀胱炎和骨髓抑制等）的發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床總有效率的比較

觀察組的近期臨床治療效果高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后近期生活質量的比較

治療前，兩組患者的KPS 評分比較，差異無統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的KPS 評分高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組的KPS評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后近期生活質量的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后近期生活質量的比較（±s）

與治療前比較，aP＜0.01，bP＜0.05

組別 治療前 治療后 t 值 P 值觀察組（n=30）對照組（n=30）t 值P 值76.53±9.21 77.28±9.87 0.304 0.762 88.71±11.56a 72.34±8.29b 4.119 0.000 4.514 2.099 0.000 0.040

2.3 兩組患者治療前后免疫細胞指標的比較

治療前，兩組患者的免疫細胞指標比較，差異無統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組免疫細胞指標優于治療前，差異無統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組免疫細胞指標優于對照組，差異無統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后免疫細胞指標的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后免疫細胞指標的比較（±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05；與對照組比較，cP＞0.05

組別 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+ NK（%）觀察組（n=30）治療前治療后對照組（n=30）治療前治療后54.27±4.92c 62.63±5.38ab 32.98±4.73c 36.23±5.12ab 55.68±5.33 54.21±5.18 33.57±4.96 31.38±4.64 23.69±5.11c 19.31±5.64ab 1.57±0.61c 1.92±0.53ab 25.26±5.83c 29.33±5.62ab 23.36±5.65 23.67±4.72 1.69±0.65 1.54±0.69 25.71±5.34 23.26±6.82

2.4 兩組患者不良反應發生情況的比較

觀察組急性放射性腸炎、放射性膀胱炎及骨髓抑制發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

3 討論

對于可切除的宮頸癌，手術是基本治療手段，且是根治性治療的重要手段。此外，對于術后有高危因素的部分宮頸癌患者還需要給予補充放療。IMRT 是近年來的一種新型放療技術[6]，但同步放療可增加骨髓抑制等不良反應，使患者免疫功能下降，部分患者因不良反應嚴重而中斷治療。因此，對于探索潛在藥物來增強IMRT 治療術后宮頸癌患者的效果及減輕IMRT 放療后所致的不良反應是臨床值得探討的問題。

中藥或中成藥作為我國傳統醫學的重要組成部分，其強調整體意識，尤其在調理患者機體狀態、提高機體免疫功能、減少放化療不良反應及抑制腫瘤活性等方面具有巨大潛力優勢[9]。中醫學認為，腫瘤的發生是受到外邪（外部致病因素）的侵犯，以及機體組織受損、生活方式等多方面因素的影響，進而引起體內氣血瘀滯，誘發機體部位形成惡性腫塊。放射損傷在中醫歸屬火毒[16]，金龍膠囊的主要成分提取自鮮金錢白花蛇、鮮蘄蛇和鮮守宮，運用現代科技手段精制而成的中藥復方制劑[9-11]，具有破瘀散結，解郁通絡之功效。多項研究表明[9-11]，金龍膠囊影響腫瘤細胞的增殖、分化，同時具有刺激免疫細胞的增殖與轉化；減輕放或化療的副反應；提高機體對放、化療的耐受性等作用。為此，金龍膠囊可能為宮頸癌術后患者提供臨床益處如增強放療的療效、改善生活質量、增強免疫力、減輕放療引起的副反應等。

腫瘤病灶MRI 或超聲等影像學指標是評價實體腫瘤治療后臨床療效客觀、有效的指標[14-15]。不同組分的機體免疫細胞表達水平，可以有效的反映機體細胞免疫狀況，間接反映機體對腫瘤的應答情況[17]。KPS評分與不良反應的發生情況反映了腫瘤患者的總體健康狀況，KPS 評分高低變化是患者生活質量變化的重要體現[12-13]；不良反應發生情況反映患者對放療的耐受情況。本研究結果發現，觀察組的近期臨床治療效果高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組的KPS 評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示金龍膠囊聯合IMRT 治療術后宮頸癌患者在一定程度上可以增強腫瘤組織或細胞對IMRT 治療的敏感性，提升IMRT 消殺腫瘤的效果，并改善因IMRT治療導致患者生活質量降低的情況發生； 治療后，觀察組免疫細胞指標優于對照組，差異無統計學意義（P＜0.05），觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示金龍膠囊在一定程度上能優化宮頸癌術后患者IMRT 治療后不同免疫細胞占比水平，對因IMRT 治療受損的機體細胞免疫功能起到恢復、調節作用。此外，觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示金龍膠囊在一定程度上能減輕宮頸癌術后患者放療后的不良反應，提高患者治療耐受情況，為宮頸癌術后患者的后續治療奠定基礎。

綜上所述，金龍膠囊聯合IMRT 治療宮頸癌術后患者，近期臨床治療效果有所提高，在改善患者免疫功能、減輕不良反應及改善生活質量等多方面具有積極作用。但本研究納入患者人數較少，對于免疫學系統的檢測指標較少，有待后續進一步研究。