原發性甲狀旁腺功能亢進高鈣危象所致急性胰腺炎1例報道及文獻復習

虞曼青 傅曉丹 季偉琴 張險峰 俞靈鶯

患者 女，48歲。2019年12月3日因“胸悶、心悸5 d，腹痛4 d”收治入浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院。患者5 d前因胸悶、心悸就診于外院，查血清鈣4.33 mmol/L，診斷為高鈣血癥，急診血液透析治療后出現上腹部疼痛，呈持續性銳痛，向后背部放射，伴惡心無嘔吐，并逐漸發展至全腹痛，查血淀粉酶進行性升高（最高達2 226 U/L），考慮為高鈣危象、急性胰腺炎，予以抑酸抑酶等治療后，腹痛較前緩解，血液透析治療期間出現頭痛，伴發熱，最高38.6℃，后轉至本院就診。既往史：慢性腎功能不全（CKD 3期，病因不明）、腎性貧血病史13年余，腎性高血壓9年余，長期口服苯磺酸氨氯地平片5 mg/次，1次/d，血壓控制可；患有痛風、子宮肌瘤病史；青霉素皮試陽性。個人史和生育史無殊，母親有高血壓病史。入院查體：體溫37.4℃，血壓106/55 mmHg，呼吸20次/min，脈搏80次/min，氧飽和度 99%；上腹部、右下腹明顯壓痛，麥氏點可疑陽性，雙腎區叩痛（+），余查體無殊。入院前（11月29日）外院輔助檢查：血清鈣離子4.33 mmol/L，尿素 25.03 mmol/L，肌酐 318.8 μmol/L，尿酸 682 μmol/l，淀粉酶 2 226 U/L，腦鈉肽（BNP）1 585 pg/ml。入院后完善相關檢查，血常規：WBC 8.0×109/L，中性粒細胞84.2%，CRP 153 mg/L，ESR 63 mm/h；生化：白蛋白 31.3 g/L，尿素 16.18 mmol/L，肌酐 173 μmol/L，尿酸 116 μmol/L，葡萄糖7.65 mmol/L，β- 羥丁酸 577 μmol/L，血清鈣離子3.83mmol/L，無機磷1.60mmol/L，血淀粉酶484 U/L；甲狀腺功能：游離T34.96 pmol/L，游離T439.11 pmol/L，促甲狀腺素 0.009 mIU/L；貧血 5項：促紅細胞生成素61.93 IU/L，抗內因子抗體1.03 kAU/L，鐵蛋白 265.14 μg/L；尿 腎功能：尿微量白蛋白102.20 mg/L，尿微量白蛋白/肌酐63.9 mg/mmol，尿白蛋白/尿肌酐564.66 mg/G；血培養：無細菌生長；Fib 3.37 g/L，D- 二聚體 8 410.0 μg/L；維生素 D 3 μg/L，骨代謝標志物：骨鈣素214 ng/ml，β-膠原特殊序列＞6 000 pg/ml，總1型膠原氨基酸延長肽319 ng/ml，甲狀旁腺激素（PTH）597 pg/ml。甲狀腺超聲檢查示右側甲狀腺后方結節，考慮甲狀旁腺來源可能，甲狀腺右葉來源待排（圖1）。泌尿系B超檢查示雙腎彌漫性回聲改變。胸部CT檢查示兩肺多發炎性病變，建議抗炎治療后復查；兩側胸腔積液伴兩下肺膨脹不全（右側為著），心影增大伴心包稍厚，提示心功能不全可能；心腔內密度減低，考慮貧血可能、縱隔數枚淋巴結腫大。心臟超聲檢查示左心室偏大，主動脈瓣、二尖瓣略增厚，左心室舒張功能減退。頸部增強CT檢查示甲狀腺右葉后方結節，考慮甲狀旁腺來源可能，甲狀腺右葉來源病變待排，兩側胸腔積液。上腹部增強CT檢查示符合胰腺炎改變，胰管輕度擴張，左側腎上腺結合部飽滿；同時見兩側胸腔積液伴左肺下葉肺組織部分膨脹不全，兩肺感染。磁共振胰膽管造影示肝內膽管輕度擴張，左肝內小囊腫，胰腺炎，上腹部少量積液。診斷為高鈣危象所致急性胰腺炎，予以靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液2 000 ml及人血白蛋白 10 g（1次/d），肌肉注射依降鈣素20 U（1次/8 h），靜脈推注呋塞米針20 mg（1次 /d），靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉針2 g（1次/8 h）等治療，輔以連續性血液透析替代治療。但患者血鈣下降不明顯，波動于2.67～4.60 mmol/L。入院第5天加用唑來膦酸4 mg靜脈滴注后血鈣有顯著下降，高鈣血癥得到控制。入院第6天患者胸悶、氣急明顯，肌鈣蛋白進行性升高，最高達5.02 μg/L，BNP 19 200 pg/ml，心電圖檢查示Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4～V6導聯 ST 段壓低 0.03～0.05 mV，Ⅰ、aVL、Ⅱ、Ⅲ、aVF 導聯 T 波倒置，考慮高鈣血癥引起心肌損傷可能，但不除外非ST段抬高性心肌梗死，予以阿司匹林腸溶片、氯吡格雷各300 mg負荷量后，續貫阿司匹林腸溶片100mg、氯吡格雷75mg、富馬酸比索洛爾片 5 mg（均 1次 /d），控制急性冠脈綜合征，2 d后患者胸悶、氣急癥狀好轉。右側甲狀旁腺占位明確定位后，院內會診后決定予以急診右側甲狀旁腺腺瘤切除術，術后病理檢查證實右側甲狀旁腺兩枚甲狀旁腺腺瘤。手術當天血鈣降至2.45 mmol/L、PTH降至389 pg/ml，術后第3天血鈣降至2.14 mmol/L，PTH 降至 22 pg/ml。患者出現雙手明顯抽搐，嚴重低鈣血癥，血鈣最低1.64 mmol/L，考慮術后骨饑餓綜合征，予以口服碳酸鈣 D3片0.6 g（3次/d），骨化三醇0.25μg（3 次/d），靜脈推注葡萄糖酸鈣 1 g（2次/d），血鈣仍難以上升到正常范圍。患者拒絕血液透析后出院。出院后3個月隨訪，患者低鈣血癥仍未糾正，血肌酐進行性升高，截止2021年2月11日，患者血肌酐達584 μmol/L，已在進行連續性血液透析治療。

圖1 患者甲狀腺超聲檢查所見（箭頭示右側甲狀腺后方結節）

討論 甲狀旁腺功能亢進癥是一組因甲狀旁腺素分泌過多而導致骨質吸收及高鈣血癥引起的具有特殊癥狀和體征的臨床綜合征，可分為原發性、繼發性、三發性以及假性4種類型。甲狀旁腺疾病最常見的病理類型為單個甲狀旁腺瘤（85%），其次為甲狀旁腺增生（15%～20%），惡性腫瘤占比不足1%[1-2]。

原發性甲狀旁腺功能亢進癥（primary hyperparathyroidism,PHPT）起病表現各異，較為常見的癥狀為骨痛、反復泌尿系結石。PHPT中以急性胰腺炎首發的病例較少。PHPT患者胰腺炎發病率為3.3%～8.1%，而印度學者Bai等[3]報道其發病率可高達18%。PHPT患者胰腺炎發病率不同，是因為PHPT的嚴重程度不同。在發達國家，基于對PHPT的早期診斷和無癥狀患者的早期識別，故PHPT患者的胰腺炎發病率更低[4-5]。當然，也有學者質疑急性胰腺炎與PHPT之間的關系，1950—1975年在Mayo診所收治的1 153例PHPT患者中僅有17例（1.5%）患有胰腺炎，究其原因，也有可能是因為已對胰腺炎患者采取常規血鈣篩查，篩查了一部分未合并急性胰腺炎的PHPT患者[4-5]。也有研究發現，PHPT中的慢性高鈣血癥可能不會引起外分泌胰腺功能障礙和慢性胰腺炎[6]。

高鈣血癥患者血鈣升高，鈣離子沉積于有堿性胰液的胰管和胰腺內，激活胰蛋白酶原和胰蛋白酶，導致胰腺消化、水腫甚至壞死。高鈣血癥易于形成膽管或胰管結石，引發慢性胰腺炎。急性胰腺炎時胰液外漏，胰周脂肪組織壞死釋放脂肪酸與血鈣結合，可導致血鈣濃度降低，故血鈣降低是病情嚴重的信號。重癥胰腺炎常伴發低鈣血癥，若合并高鈣血癥則屬罕見[7]。在排除假性血鈣升高的情況下，應該考慮甲狀旁腺功能亢進或者是腫瘤引起，因胰腺炎引起血鈣下降不能代償PTH異常升高引起的高鈣血癥，此時需要排查高鈣血癥的原因，完善甲狀旁腺素等檢測，以避免誤診或者漏診甲狀旁腺功能亢進癥。PHPT臨床表現缺乏特異性，在未監測血鈣的情況下，易誤診為其他疾病，若未能早期識別的PHPT，可能會出現高鈣危象進而威脅患者生命[8]。

胡亞等[9]研究發現，PHPT伴發胰腺炎發病率與PTH＞500 pg/ml有關，所以對于高鈣血癥患者尤其是高鈣危象，PHPT患者需要警惕胰腺炎風險，做好預防保護措施。在基因研究方面發現，PHPT合并胰腺炎與絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal型Ⅰ和囊性纖維跨膜傳導調節蛋白基因的突變相關[10-11]，當然也有可能和鈣敏感受體的突變有關[12]。若病因不明確時或者考慮家族遺傳時，可以建議患者完善基因檢測。

高鈣血癥和心肌損傷之間的影響機制尚未明確，高鈣血癥可能是引起心肌缺血再灌注的機制之一；而高鈣血癥縮短QT間期，也可能是急性高鈣血癥引起心肌損傷的機制之一。但慢性高鈣血癥影響心臟的機制可能存在差異，更傾向于是鈣離子過多地沉積于心肌纖維、心瓣膜，引起二尖瓣鈣化、冠狀動脈內膜鈣化誘發管腔狹窄，最終引起心肌損傷。

甲狀旁腺術后出現骨饑餓綜合征的患者不少。但本例患者骨饑餓、低鈣持續時間長，程度較嚴重，原因尚不明確，推測可能的原因：（1）患者患有慢性腎功能不全，腎臟基礎差，本次高鈣危象、全身炎癥性反應加劇腎臟損傷；（2）患者術前PTH異常升高，最高達2 856 pg/ml，骨破壞程度高。

綜上所述，PHPT可導致高鈣血癥、高鈣危象，而以急性胰腺為首發癥狀的病例少見。PHPT誘發的胰腺炎在疾病早期可能被胰腺炎引起的鈣離子下降所掩蓋，所以對胰腺炎患者需要常規行血鈣篩查，避免誤診或漏診高鈣血癥、PHPT。高鈣危象對心肌損傷的機制有待未來有更深入的研究，而PHPT術后的骨饑餓綜合征需要引起廣大臨床醫生的關注。