虎地腸溶膠囊聯合奧沙拉秦對慢性潰瘍性結腸炎患者腸黏膜病變、血清炎性因子及NGAL和MMP-9表達影響

潘智 邵賽丹 黃登 鄭愛芬

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）是原因未明的一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，以里急后重、腹痛、黏液膿血便及腹瀉等為主要臨床表現，病情輕重不等[1-2]。臨床調查顯示，近年來UC發病率呈不斷上升趨勢，且容易反復發作，長期遷延不愈[3]。由于UC治愈難度大，常容易復發，且存在癌變傾向，已被世界衛生組織列為現代難治性疾病之一[4]。因此，對于UC患者，采取及時有效的治療尤為關鍵[5-6]。本研究旨在探討虎地腸溶膠囊聯合奧沙拉秦對慢性UC患者腸黏膜病變、血清炎性因子及中性粒細胞明膠相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatin-associated lipocalin,NGAL）和基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）表達的影響，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年5月至2019年8月溫州市人民醫院收治的慢性UC患者102例，均符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》診斷標準[7]。納入標準：（1）符合慢性UC診斷標準，且患者病程≥1年；（2）患者年齡≥24歲。排除標準：（1）有癌變、腸出血、穿孔或嚴重腸管狹窄等并發癥者；（2）重要臟器嚴重異常者；（3）結腸克羅恩病、細菌性痢疾等可疑病例；（4）精神疾病者；（5）惡性腫瘤者；（6）過敏體質者。采用隨機數字表法分為觀察組與對照組各51例。觀察組男31例，女 20 例，年齡 27～67（45.38±7.67）歲；病程 1～16（6.85±1.97）年，BMI 18～27（23.18±1.95） kg/m2，病情程度：輕度28例，中度23例。對照組男32例，女19例，年齡 24～68（46.18±8.98）歲；病程 1～15（6.79±1.76）年，BMI 18～26（23.05±1.87）kg/m2，病情程度：輕度 29例，中度22例。兩組患者基線資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經溫州市人民醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意。

1.2 治療方法 對照組：口服奧沙拉秦膠囊（天津力生制藥股份有限公司，規格：0.25 g/顆，國藥準字：H20000247）500 mg/次，3 次/d；觀察組：在對照組基礎上加口服虎地腸溶膠囊（安徽九方制藥有限公司，規格：0.4 g/顆，國藥準字：Z20020035）1.6 g/次，3 次/d。兩組治療療程均為8周。

1.3 療效標準 （1）顯效：患者大便次數≤2次/d，且經大便鏡檢無紅細胞和白細胞，患者主要癥狀基本消失；（2）有效：患者大便次數2～4次/d，且經大便鏡檢查紅細胞或白細胞＜10個/高倍鏡視野，及患者主要癥狀有所改善；（3）無效：患者大便次數、大便鏡檢查及主要癥狀無改善。總有效=顯效+有效。

1.4 觀察指標 （1）觀察兩組患者腸黏膜病變評分和Mayo活動指數評分變化，腸黏膜病變（腸黏膜出血潰瘍、腸黏膜有接觸性出血、血管模糊、腸黏膜充血和正常）評分范圍0～4分，評分越高腸黏膜病變越嚴重；Mayo活動指數評分為排便次數、大便帶血、腸鏡檢查、醫師評估病情，各項評分總和為12分，每項0～3分，評分越高疾病活動性越高；（2）觀察兩組患者血清炎性因子、NGAL和MMP-9水平變化，抽取患者外周靜脈血6 ml，3 000 r/min離心10 min，收集血清標本，采用酶聯免疫吸附法測定 TNF-α、IL-8、IL-10、NGAL 和MMP-9水平。

1.5 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療8周后總有效率比較 觀察組治療8周后總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組UC患者治療8周后總有效率比較

2.2 兩組患者腸黏膜病變評分和Mayo活動指數評分比較 兩組患者治療前腸黏膜病變評分和Mayo活動指數評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療8周后，兩組患者腸黏膜病變評分和Mayo活動指數評分均明顯低于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05），觀察組治療8周后腸黏膜病變評分和Mayo活動指數評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均 P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組UC患者治療前后腸黏膜病變評分和Mayo活動指數評分比較（分）

2.3 兩組患者血清炎性因子水平比較 兩組患者治療前TNF-α、IL-8和IL-10水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療8周后，兩組患者TNF-α和IL-8水平均明顯低于治療前，而IL-10水平明顯高于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05），觀察組TNF-α和IL-8水平均明顯低于對照組，而IL-10水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組UC患者治療前后血清炎性因子水平比較（ng/L）

2.4 兩組患者血清NGAL和MMP-9水平比較 兩組患者治療前NGAL和MMP-9水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療8周后，兩組患者NGAL和MMP-9水平均明顯低于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05），觀察組NGAL和MMP-9水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組UC患者治療前后血清NGAL和MMP-9水平比較

3 討論

UC具體發病機制尚未完全明確，目前認為其發病受腸道菌群、免疫、炎癥、遺傳和環境等多種因素影響，因此采取及時有效的治療方法具有重要意義[8-9]。奧沙拉秦是美沙拉嗪的前體藥物，該藥物口服后可在結腸經細胞裂解成二分子5-氨基水楊酸而發揮作用，是治療UC有效且安全的一種新藥[10]。藥理研究表明，奧沙拉秦可抑制中性粒細胞、單核巨噬細胞的趨化激活作用，抑制炎性反應的發生，減輕組織的損傷[11-12]。虎地腸溶膠囊主要是由虎杖、二色補血草、地榆、白及、白花蛇舌草等制成的一種中成藥，具有清熱、涼血、利溫功效。現代藥理研究表明，虎地腸溶膠囊具有清熱解毒、消腫生肌、抑制炎性因子生成等作用[13-14]。本研究顯示，觀察組治療8周后總有效率明顯高于對照組，腸黏膜病變評分和Mayo活動指數評分均明顯低于對照組，由此可見虎地腸溶膠囊聯合奧沙拉秦治療慢性UC可獲得良好療效。

炎性因子與UC發生、發展密切相關。TNF-α主要是由巨噬細胞、單核細胞及T細胞釋放，對體內炎癥反應具有促進作用，是重要的一種炎癥調節因子。TNF-α參與腸道黏膜組織損傷的病理生理機制主要為促進血小板活化因子大量釋放，生成白三烯、氧自由基，誘導合成一氧化氮對腸道黏膜造成損傷，造成腸道黏膜微循環障礙，從而加重缺氧缺血狀態對腸道黏膜的損傷[15]。IL-8能夠趨化、活化中性粒細胞，在UC發病中具有重要作用，且其變化可用來評估UC病情嚴重程度[16]。IL-10是強有力的一種抗炎因子，可通過抑制巨噬細胞、單核細胞產生趨化因子，抑制巨噬細胞和中性粒細胞的趨化作用，減少其向炎性部位的聚集。本文研究顯示，觀察組治療8周慢性UC患者血清TNF-α和IL-8水平低于對照組而IL-10水平高于對照組，由此可見虎地腸溶膠囊聯合奧沙拉秦可減輕炎性反應及腸黏膜病變程度。

正常生理狀態下，NGAL在結腸、肝臟、腎臟等組織中表達水平很低，而當出現炎癥時，NGAL呈高表達。研究表明，NGAL與CRP、TNF-α等多種炎癥因子緊密，認為可能是炎癥反應中重要的一個節點[17]。MMP-9主要通過降解基底膜中的Ⅳ型膠原，使得腸黏膜屏障破壞，導致腸黏膜通透性增加，從而促進炎癥的擴散[18]。本研究結果顯示，觀察組治療8周后NGAL和MMP-9水平均明顯低于對照組，由此可見虎地腸溶膠囊聯合奧沙拉秦可能通過抑制血清NGAL和MMP-9水平來抑制腸道炎癥反應，改善腸黏膜屏障功能。

綜上所述，虎地腸溶膠囊聯合奧沙拉秦對慢性UC患者療效良好，且可減輕患者腸黏膜病變程度及炎性反應，降低血清NGAL和MMP-9水平。