心肌肌鈣蛋白在非缺血性心血管疾病中的研究進展

陳文佳，劉越，張笑含，李鈺

(1.哈爾濱工業大學生命科學學院，哈爾濱 150001； 2.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科，哈爾濱 150001)

心肌損傷標志物是指存在于血液循環中反映心肌損傷性質和程度的生物化學物質，其靈敏度和特異度較高。臨床醫師可根據心肌損傷標志物對心肌損傷進行篩查、診斷以及評估預后。目前，臨床常用的心肌損傷標志物包括心肌酶、心肌結構蛋白和氧結合蛋白。其中，心肌酶包括肌酸激酶、天冬氨酸轉氨酶和乳酸脫氫酶；心肌結構蛋白主要由心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)I和cTnT組成；氧結合蛋白主要是指肌紅蛋白[1]。由于其高靈敏度和心臟特異性，cTn常被認為是識別心肌損傷的金標準。近年發現眾多非缺血性心血管疾病(如心力衰竭、心肌炎、心律失常、主動脈夾層、應激性心肌病)以及心臟常見的操作和手術等也會導致cTn升高，故給心肌損傷診斷增加困難[2]。誤診可導致患者進行不必要和潛在有害的檢查及治療，甚至導致致命性疾病診斷不充分或延遲治療。近年來，很多研究對cTn升高在各個非冠狀動脈相關疾病中的病理生理意義、診斷靈敏度、特異度以及判斷預后價值進行了報道。現就cTn在非缺血性心血管疾病中的研究進展予以綜述。

1 cTn的生物學特性

cTn復合物由cTnC、cTnI和cTnT 組成，其中cTnT和cTnI是心肌細胞所特有，以游離和結合兩種形式存在于心肌細胞中，一小部分可溶并在細胞質中游離；其余大部分不溶，并以結構蛋白的形式固定在肌原纖維上。在心肌細胞膜完整的情況下，cTn無法通過細胞膜進入人體血液循環，血液中的cTn含量非常低；當缺血或缺氧導致細胞膜完整性受損時，游離部分可通過細胞膜迅速進入人體血液，為早期診斷心肌損傷奠定基礎。隨著疾病進展，結合的部分cTn逐漸分解并釋放，從而使cTn在較長時間內保持在高水平，有效延長了診斷窗口時間。

cTn是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)等心血管急危重癥醫學評估的重要組成部分。雖然cTn是心肌損傷的標志物，但并非急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)相關冠狀動脈缺血所特有，誤診可增加患者因過度抗凝治療而導致的出血風險以及行心導管介入和支架置入術的概率，并延誤疾病的治療。有研究顯示，高達45%的cTn升高患者存在非缺血性心血管疾病[3]。因此，cTn更適合描述為器官特異性，而不是疾病特異性。

2 cTn升高的機制和原因

導致cTn升高的最常見原因包括缺血性心肌細胞損傷和死亡，這與細胞膜破壞、細胞內鈣增加、cTn復合物降解導致這些復合物釋放到血清中有關[1,4]。一些非細胞死亡過程也可引起cTn升高，如心肌細胞膜通透性增加以及cTn正常生理性降解為較低重量的碎片，盡管未發生心肌細胞壞死，但cTn也升高。cTn升高也發生在多種疾病狀態，如膿毒癥和腎衰竭等[5]。在危重疾病狀態下，心肌需氧量與供氧量的失衡也可造成心肌細胞壞死，但這種情況常不伴有冠狀動脈血管阻塞。多種因素可引起心肌氧供需失衡，如心肌灌注減少、微血管功能障礙、心肌抑制、節律障礙以及基礎疾病導致的全身需氧量增加，心肌需氧量增加和心肌氧輸送減少最終導致心肌損傷伴cTn釋放[6]。

臨床上cTn升高但無顯著冠狀動脈疾病常被稱為“假陽性”，有時也會認為是由實驗室誤差造成。導致cTn假陽性的常見實驗室原因包括異嗜性抗體、纖維蛋白凝塊、微粒和分析儀故障[7]，但這種由實驗室誤差導致的cTn升高較少發生，因此臨床醫師在假設實驗室誤差之前應主要考慮患者潛在的致命的危重疾病情況。

3 cTn在非缺血性心血管疾病中的意義

3.1心力衰竭 研究表明，心力衰竭患者循環血液中cTn顯著升高，且高水平的cTn可預測心力衰竭的死亡率[8]。Long等[9]發現，對于伴有左心室功能不全的急慢性心力衰竭患者，cTn的升高與病情嚴重程度相關，高達50%的急性心力衰竭加重患者伴cTn的顯著升高。目前認為，心力衰竭期間cTn升高的主要原因為心臟負荷增加、心肌張力升高導致的心肌損傷。急性失代償性心力衰竭患者會出現急性心室擴張和左心室舒張末壓增高，兩者均可引起心肌細胞應激性增加、微血管功能障礙，最終導致心肌損害和cTn釋放[1]。與缺血性心臟病導致的心力衰竭相比，在非缺血或冠狀動脈疾病導致的心力衰竭中，循環cTn也常出現輕微的升高，表明這些患者也存在著持續的心肌細胞損傷或壞死。可見，無論導致心力衰竭加重的潛在病因如何，心力衰竭加重均可通過壞死和凋亡導致心肌細胞損傷。

cTn升高的程度與心力衰竭的預后也顯著相關。研究顯示，慢性心力衰竭患者cTn的升高是評估預后強有力的指標[10]。在急性心力衰竭加重的情況下，cTn升高患者的病死率更高、血壓更低、心臟功能分級更差、射血分數降低[11]。2008年經典的急性失代償性心力衰竭注冊研究表明，急性失代償性心力衰竭患者cTn升高與住院死亡率增加相關[12]。隨后的研究也提示，在急性和慢性心力衰竭患者中，cTn隨著時間推移而降低的患者預后優于持續升高者[13]。據此，歐洲心臟病學會編寫委員會也建議評估所有疑似急性心力衰竭患者的cTn水平，以便對心力衰竭患者進行預后評估[14]。但目前尚不清楚心力衰竭治療過程中是否可通過cTn降低或升高評估治療反應和效果。對于cTn在心力衰竭二級預防中的臨床有效性和必要性仍需進一步探討。

3.2心律失常 學者發現，有相當數量的室上性快速心律失常患者出現cTn升高，且這種升高與心血管事件無關[15]。研究發現，約50%的室上性快速心律失常患者在急診入院時或住院期間cTn檢測呈陽性，通過連續測定發現，cTn在折返性心動過速患者中的水平較高，推測與較快的心率相關[16]。快速性心律失常患者cTn升高的機制是多方面的，缺氧或炎癥(無細胞壞死)導致細胞膜滲透性增加的情況下可導致cTn從心肌細胞釋放[17]。此外Turer等[18]還發現，快速心房起搏可提高不伴冠心病、心肌缺血患者cTn的水平，這可能由于心房快速搏動導致心肌纖維過度縮短后引起cTn釋放。

心房顫動是最常見的持續性心律失常之一，但目前并未有心房顫動相關指南推薦在心房顫動管理中使用心肌標志物[19-20]。近年來研究表明，作為參與心肌細胞收縮的細胞內蛋白，較高水平cTn可能與心房顫動及其并發癥的發生和復發風險相關[21]。目前認為，cTn升高主要由心率增加導致心肌損傷并引起心房顫動患者心肌缺血、壓力和容量超負荷、氧化應激和心臟組織結構改變所致[12]。盡管在不同臨床環境中開展的基于不同人群的研究已證實較高水平的cTn與心房顫動發生風險較高相關，但關于cTn預測心房顫動事件風險的最佳臨界值尚不清楚[22]。cTn用于預測心房顫動發展仍有待于進一步研究，特別是識別心房顫動引起心臟結構變化和重構過程的早期階段，指導及早開展有效的預防性治療。

3.3心肌炎 心肌炎可由不同的感染性病原體引起，包括病毒、細菌、螺旋體、真菌等。此外，心臟毒素和高敏反應也可誘發心肌炎。大部分心肌炎可以自愈或治療后完全恢復，但部分患者因病情遷延反復可導致慢性心肌炎、擴張型心肌病[23]。心肌炎的癥狀從輕度呼吸困難或胸痛至嚴重心律失常和重度急性心力衰竭不等。目前心內膜心肌活檢較少用于臨床，除非病例癥狀嚴重，診斷極為困難時。在大部分情況下，心肌炎的診斷主要依賴于臨床評價、生物標志物和無創成像。心肌病毒感染早期，主要為自然殺傷細胞和巨噬細胞浸潤導致心肌細胞凋亡，但此時細胞膜的完整性未被破壞，因此cTn往往不會升高。隨著感染的進展和加重，心肌細胞廣泛壞死導致cTn顯著升高。另外，心肌炎癥還可導致冠狀動脈血管痙攣、冠狀動脈血栓和心肌缺血等，以上均可引起心肌細胞壞死，從而導致cTn升高。臨床醫師在接診急性胸痛伴心肌酶升高的患者時，要迅速全面評估患者既往是否有病毒感染癥狀，如發熱、呼吸道感染和腹瀉等。由于心肌炎的發作難以確定，且患者可能在數天后就醫，因此cTn的靈敏度有限。一項研究發現，以cTn=50 ng/L作為臨界值，診斷心肌炎的靈敏度為83%，特異度為80%，且cTn水平與患者發病時間存在相關性，對于發病時間超過2周的患者，循環血液中的cTn顯著下降[24]。一項納入486例急性心肌炎患者的研究顯示，隨訪期間cTn升高不能預測心肌炎并發癥的發生率[25]；另一項研究也認為，cTn不能預測心肌炎的不良結局[26]。推測可能與患者基礎冠狀動脈疾病和心肌炎心肌損傷的非局灶性分布有關。

3.4主動脈夾層 主動脈夾層是指因自身以及外界因素導致的主動脈壁急性分離，是一種起病急劇并嚴重危及生命的心血管急癥，需要緊急手術[27]。若救治不及時，主動脈夾層48 h內病死率高達50%～68%，3個月內病死率達90%[28]。有研究顯示，6%～33%的主動脈夾層患者伴cTn升高，而其中約半數患者血清cTn水平達到診斷心肌梗死的閾值[29]。由于主動脈夾層與AMI的治療原則不同，必須區分急性主動脈夾層與AMI。有文獻報道，急性主動脈夾層背景下抗凝不當可導致病死率升至70%以上[1,4]。目前研究認為，主動脈夾層患者cTn升高主要與以下因素有關：①主動脈夾層患者同時合并冠狀動脈血管疾病，劇烈疼痛等刺激導致冠狀動脈收縮，心肌細胞缺血；②高血壓控制不佳是主動脈夾層的常見誘因，因此主動脈夾層患者常存在由高血壓引起的心肌纖維舒張功能障礙而導致的cTn升高；③主動脈夾層患者常合并主動脈瓣關閉不全，可進一步導致心肌損傷[30]。急性主動脈夾層患者cTn升高可能由AMI(發生在7%的主動脈夾層患者中)、心肌供氧失衡、心臟收縮功能障礙、微血管紊亂、內皮功能障礙和伴隨性腦卒中引起。主動脈夾層患者cTn升高與其預后評估關系密切。有文獻報道，急性主動脈夾層合并cTn升高者病死率是cTn正常者的4倍，提示高水平cTn預示預后不良[29,31]。因此，未來需進一步研究主動脈夾層患者圍手術期心肌標志物變化的原因，以便識別高危人群，及早采取干預措施。

3.5Takotsubo心肌病 Takotsubo心肌病，常稱為應激性心肌病或破碎心臟綜合征，占ACS患者的0.7%～2.5%[32]。Takotsubo心肌病的特征為急性但快速可逆的左心室收縮功能障礙，通常無明顯冠狀動脈疾病[33]。該疾病發作時患者常常伴有胸痛以及心電圖改變，與心肌梗死相似，并伴有cTn升高，因此需鑒別診斷。目前認為Takotsubo心肌病患者cTn升高與以下機制相關:①心肌超負荷導致cTn升高；②應激狀態下兒茶酚胺誘導的心肌損傷、局灶性心肌炎癥；③兒茶酚胺可引起冠狀動脈多支血管的痙攣[34]。Takotsubo心肌病發作時通常表現為胸痛和呼吸困難，心電圖顯示ST段抬高并伴隨cTn升高，急性期超聲心動圖顯示心尖和心室中壁運動異常或無運動。Takotsubo心肌病無特異性生物標志物，診斷通常基于影像學結果。大部分Takotsubo心肌病患者的cTn適度升高，且恢復至正常水平的速度較ACS更快[35]。cTn升高通常在發病24 h內達到峰值，但升高幅度低于ST段抬高型AMI患者。Takotsubo心肌病患者無明顯的心肌壞死，與ACS患者相比，cTn升高程度通常較低[36]。目前，對于應用cTn閾值排除Takotsubo心肌病的相關研究結果并不一致。Ramaraj等[37]認為，如果患者血液cTnT>6 μg/L或cTnI>15 μg/L，則基本可排除Takotsubo心肌病的診斷。但Song等[38]卻發現，約20%的Takotsubo心肌病患者cTn>15 μg/L。另有研究提示，倒置(基底)型Takotsubo心肌病患者cTn升高更顯著[31]。cTn用于鑒別Takotsubo心肌病與AMI的閾值仍需深入研究。

3.6心臟損傷 創傷是臨床急診醫師經常遇到的威脅患者生命的主要急癥之一，其中胸部創傷占30%以上，而心臟損傷是導致胸部創傷死亡的首要原因[39]。大部分心臟損傷患者在傷后短時間內死亡，而能及時送至醫院就診的傷者常表現為急性失血性休克、心臟壓塞等循環障礙，需及時搶救。接診醫師需在短時間內迅速且正確地判斷患者是否存在心肌損傷以及損傷的嚴重程度，從而決定救治方式。而這部分患者又常因病情無法等待或配合各種輔助檢查，給診斷帶來困難。因此簡單、靈敏并能迅速分析的檢查指標對于心臟損傷的診斷和治療十分重要。心臟損傷主要包括心肌挫傷、心包損傷、傳導系統損傷、冠狀動脈損傷、瓣膜撕裂、乳頭肌斷裂以及心臟破裂[40]，其中心肌挫傷最為常見，可由鈍性暴力直接損傷心臟而致，也可由胸、腹部急劇受壓而致胸腔、腹腔內大動脈血管等受擠壓導致血管內血流壓力急劇增高，大量血液瞬間涌入心、肺造成間接損傷[41]。cTn升高是目前臨床醫師判斷患者外傷后是否合并心臟損傷最為迅速、簡便的方法之一。Hammer等[42]對42例心肌挫傷患者進行檢測發現，57%的患者入院時cTn升高，住院期間有81%的患者cTn升高。研究顯示，患者傷后每8小時進行cTn檢測，連續監測48 h如cTn持續增高則提示心肌損傷[43]。Genrich等[44]發現，對于癥狀較輕、生命體征平穩的傷者，如果4～6 h后cTn仍未升高則可基本排除心臟損傷。

心臟創傷后cTn升高的原因除心肌直接損傷、壞死外，也可由急性失血和創傷應激反應等引起亞臨床心肌損傷造成，創傷可使機體呈現應激狀態，導致心肌代謝產物增加、內質網應激、氧化應激增加，心肌呈相對缺氧狀態，大量氧自由基堆積導致心肌細胞損傷、凋亡，另外部分壞死的肌肉組織成分可進入循環血液激發炎癥因子浸潤；而嚴重創傷所致髙應激狀態導致心肌能量代謝增加，氧耗增加，但相對心肌氧供不足，毒性氧自由基堆積，則進一步導致心肌損傷加重[45]。由于cTn僅在心肌細胞膜受損情況下才會被釋放入血液循環，因此其濃度增高程度與心肌損傷嚴重程度成正比[46]。目前認為，cTnI對心肌損傷診斷的特異度為97%，但靈敏度差異較大，可從23%～100%[46]。

3.7醫源性損傷 對心臟直接或間接的操作也可引起cTn升高，如心臟除顫和電復律、經皮冠狀動脈介入治療( percutaneous coronary intervention，PCI)等。對心搏驟停患者進行的心臟電復律、心臟消融和除顫可通過直接的心肌損傷導致cTn升高。心臟電復律是心血管內科特別是搶救合并ACS患者時最常用的措施，但在實施過程中也會損傷機體。目前關于心臟電復律等醫源性損傷造成的cTn升高的研究結果不一致：一項包括141例接受心臟電復律患者的研究發現，術后cTn未升高[47]；而一項關于心房顫動患者接受心臟電復律的研究顯示，部分患者cTn升高[48]。在心臟電復律或消融情況下的cTn升高通常為輕度，并在6 h內回落。

PCI常用于冠心病、AMI患者的診斷和治療，近年來其引起的圍手術期心肌梗死越來越受到重視，PCI相關的心肌梗死定義為第4種心肌梗死[49]。目前認為，PCI相關的心肌梗死的發生機制包括冠狀動脈夾層、微血管痙攣、局部血栓形成、動脈粥樣硬化或血栓遠端栓塞、側支閉塞、持久或多次球囊擴張、支架內血栓形成以及血流恢復失敗[50]。雖然以上情況發生率較低，但需介入醫師緊急處理與干預，否則會危及患者生命。此外，PCI手術操作也會引起cTn升高。由于cTn在檢測心肌細胞損傷方面的高度敏感性，即使是輕微或暫時潛在的可逆性心臟損傷也會導致cTnI升高，所以目前認為TnI升高1倍在PCI術后十分普遍。當PCI術后cTn升高超過第99百分位數參考上限的5～10倍以上，并伴有缺血性心電圖改變或血管造影結果高度提示PCI相關心肌梗死[46]。心肌梗死患者接受急診PCI，如果術前cTn值超過第99個百分位數參考值上限，而術后cTn增加超過20%也提示AMI[50]。

4 小 結

cTn是一種心臟生物標志物，在臨床常用于ACS評價和AMI診斷。其可能隨著肌細胞損傷、壞死、凋亡、更新以及心肌耗氧、供氧失衡而釋放。因此，cTn是心肌損傷的標志物，但不一定提示AMI。許多非缺血性心血管急危重病患者也會出現cTn升高，包括心力衰竭、心肌炎、心律失常、主動脈夾層、應激性心肌病、心臟損傷和醫源性損傷等，故盡早檢測cTn進行急重癥的識別和干預有可能延緩疾病進展。然而目前對于快速檢測cTn的試劑盒種類、方法繁多，靈敏度與特異度不盡相同。因此對于cTn檢測方法、結果評估標準仍有待統一，另外需加強臨床醫師培訓，提升其根據患者病史、臨床癥狀、體征和相關輔助檢查等綜合分析cTn升高原因的能力，以免誤診誤治心血管急危重癥。