右美托咪定在老年髖關節置換術中的應用進展

程禮，佟樂，周思宇

(鞍鋼集團公司總醫院麻醉科，遼寧 鞍山 114002)

髖關節病變是骨科常見疾病，好發于老年人群，具有高致傷率、高致殘率等特點，嚴重影響患者的身心健康及生活質量[1]。目前，髖關節病變的治療主要以髖關節置換術為主。髖關節置換術利用人工髖關節直接置換病變關節，達到恢復髖關節功能、改善患者生活質量的目的，其治療老年髖關節病變具有較好的效果[2-3]。但臨床實踐發現，髖關節置換術手術耗時較長、術中出血量多，由于多數患者為老年人，且老年人各主要臟器功能衰退，部分髖關節病變患者合并一種甚至多種疾病，術中較其他患病人群更易出現血流動力學不穩定、腦血流量減少等，繼而可能發生一系列心腦血管并發癥，增加手術風險[4-5]。因此，尋求一種安全、有效的麻醉方式，對提高手術安全性、保障患者生命安全意義重大。有研究顯示，在老年髖關節置換術中選用合適種類、劑量的麻醉藥物對患者術中血流動力學的穩定具有積極意義[6]。右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)是繼可樂定后被廣泛認可并使用的高選擇性α腎上腺素能受體(α-adrenergic receptor，αAR)激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抑制交感神經興奮等作用[7]。有研究顯示，Dex可阻滯兒茶酚胺釋放，輔助麻醉藥物發揮鎮靜作用，穩定血流動力學[8]。目前，Dex在老年髖關節置換術中的應用已取得一定進展。Dex對老年髖關節病變患者的炎癥因子水平、腦氧代謝能量、認知功能、腎功能等均有影響，更多作用機制尚在探索中?，F就Dex在老年髖關節置換術中的應用進展予以綜述。

1 Dex藥理學機制

αAR可調節機體與內源性兒茶酚胺釋放有關的生理功能，Dex作為高效能αAR激動劑，可結合機體α1AR和α2AR，發揮抑制交感神經興奮、鎮靜等作用。但有研究顯示，Dex主要作用于α2AR，且其結合α1AR、α2AR的比例約為1 620∶1[9]。Dex具有半衰期短、起效快等特點，進入體內后約6 min即可遍布全身，而且Dex主要經肝臟代謝，通過糞便、尿液排出體外，對腎功能影響較小，有利于藥動學預測[10]。同時，Dex可作用于腦干藍斑核內的α2A腎上腺素能受體(alpha-2A adrenergic receptor，α2AAR)，維持自然非動眼睡眠，因此在發揮鎮靜、抗焦慮等作用時不會產生呼吸抑制[11]。有研究發現，自然睡眠狀態下產生的血流信號與使用Dex后引發的血流信號基本相同，可見Dex有利于維持血流動力學穩定[12]。與其他鎮靜劑相比，Dex還具有鎮痛作用。研究發現，脊髓內與外周內的α2AAR均可參與鎮痛過程，而Dex可激動α2AAR發揮鎮痛效果，減少術中、術后阿片類藥物的用量[13]。此外，Dex在刺激αAR抑制交感神經興奮的同時，還可抑制兒茶酚胺釋放，繼而降低心排血量及心臟前后負荷，維持心肌氧的供需平衡[14]。

2 Dex在老年髖關節置換術中的作用

2.1鎮痛作用 髖關節置換術中相關手術操作會損傷神經末梢，使神經組織分泌炎癥因子，激活機體應激反應，繼而可能降低痛覺閾值，提高神經元敏感性，增強傷害性疼痛刺激反應，影響患者術后恢復[15]。阿片類藥物是臨床最常用的鎮痛藥物，其可結合大腦皮質神經細胞中的阿片受體，抑制神經組織釋放P物質，并可阻滯去甲腎上腺素、多巴胺等物質釋放，繼而降低體內環腺苷酸的濃度，具有較好的鎮痛效果[16]。雖然阿片類藥物具有較好的臨床效果，且可減輕患者疼痛程度，但有研究發現，多次使用阿片類藥物可能會造成耐受成癮，且可能誘發肌肉疼痛、出汗、惡心等不良反應，增加患者身心負擔，延長康復進程，因此其應用受限[17]。

研究表明，Dex具有一定的鎮痛作用，其可抑制去甲腎上腺素釋放，并阻止疼痛信號傳輸至神經系統，阻滯突觸前膜P物質釋放，繼而發揮一定鎮痛作用[18]。曾德亮等[19]研究發現，Dex聯合羅哌卡因的鎮痛效果顯著優于單用羅哌卡因。此外，陳慧敏等[20]研究發現，Dex聯合氟比洛芬進行超前鎮痛更利于老年髖關節病變患者術后恢復，鎮痛效果較好。結合上述兩項研究可知，Dex聯合羅哌卡因、氟比洛芬或其他麻醉鎮痛效果更佳，且與低劑量Dex相比，高劑量Dex的鎮痛效果更好，同時不會增加藥物不良反應，因此未來可考慮將Dex與其他麻醉藥物聯合應用，從而提高鎮痛效果。但上述研究均未觀察患者術中、術后阿片類鎮痛藥物使用的總量，因此無法明確鎮痛效果是否與阿片類藥物的使用劑量有關，研究仍有局限，今后需進一步研究探索。

2.2抗炎作用 髖關節置換術中手術操作引發的應激反應可能會使機體釋放多種組織活化因子，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、激肽、白細胞介素(interleukin，IL)等，而這些物質可能會影響患者的自主神經功能，導致內分泌系統紊亂，激活生化反應，且部分組織活化劑還可能增強痛覺感受器敏感性，加重患者術后疼痛感，影響其早期康復[21]。有研究顯示，髖關節置換術手術切口引發的炎癥反應可刺激炎癥因子釋放，增加術后切口感染、紅腫等并發癥發生風險，且部分炎癥因子還可能引發中樞神經系統炎癥反應，造成神經毒性或突觸神經功能障礙[22]。

C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、TNF-α、IL-6是評價中樞神經系統炎癥反應的常用指標，其中CRP是一種急性期蛋白，可反映機體炎癥反應程度。研究顯示，髖關節置換術后患者的CRP水平升高，且可在術后24 h達最高值[23]。據報道，CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子高表達不僅會增加炎癥反應程度，還會促進IL-28、白三烯等炎癥介質釋放，誘發全身炎癥反應綜合征，進一步推進疾病進展，增加臨床治療難度[24]。研究發現，Dex在抑制交感神經興奮的同時，還可激活體內相關副交感神經活性，繼而抑制炎癥因子釋放，降低中樞神經系統炎癥反應程度[25]。宋海明等[26]選取100例高齡髖關節置換術患者作為研究對象，并隨機分為對照組(注射咪達唑侖)和觀察組(注射Dex)，比較兩組患者的鎮靜效果及炎癥指標變化。結果顯示，觀察組患者的CRP、TNF-α水平以及白細胞數量均低于對照組，而鎮靜評分高于對照組，證實了Dex對炎癥的抑制作用。但該研究未觀察髖關節置換術患者手術前、后的IL-6水平變化，無法確保結果的可比性與真實性，研究仍有局限。因此，未來需開展大樣本、前瞻性的研究驗證Dex對炎癥因子釋放的抑制作用。

2.3改善腦氧代謝 腦組織具有高流量、低能量代謝儲備以及高代謝等特性，與其他組織相比，腦組織對缺血、缺氧的耐受能力較弱[27]。髖關節置換術圍手術期產生的手術創傷、酸堿平衡失調、手術出血等因素均會造成腦組織缺血、缺氧，導致腦組織氧供需失衡，發生腦氧代謝能量障礙[28]。研究顯示，髖關節置換術后腦氧代謝能量障礙可誘發多種心腦血管并發癥(如認知障礙)，且這種腦氧代謝能量障礙還會延長患者的恢復時間及住院時間，增加患者家庭經濟負擔[29]。

腦組織缺血再灌注損傷過程較復雜，是多個環節互相作用的結果，目前腦損傷機制尚未明確，可能與兒茶酚胺釋放、炎癥反應等有關[30]。研究發現，腦組織受損時常伴有大量兒茶酚胺釋放，而兒茶酚胺大量釋放可能會增加腦氧代謝率，造成腦氧供需失衡，增加腦組織缺血性損傷[31]。動物研究顯示，大量兒茶酚胺不僅可直接損害腦細胞，還可能增加腦神經元對谷氨酸鹽的敏感性，而谷氨酸類興奮性神經遞質可增加腦組織損傷[32]。Dex可抑制交感神經興奮，降低血液循環中兒茶酚胺水平，并可激動小動脈、腦底動脈環處平滑肌αAR，增強對應的血管收縮力，因此Dex具有減少供應區腦流量、降低腦氧耗等作用，繼而改善腦代謝能量，預防腦組織缺血、缺氧損傷[33]。韋秋鳳等[34]選取38例擇期行單側髖關節置換術的患者，隨機分為0.9%氯化鈉注射液注射組和Dex注射組，結果發現，與0.9%氯化鈉注射液注射組相比，Dex注射組患者的腦氧代謝及能量代謝指標均顯著改善?？梢?，Dex可改善髖關節置換術患者腦氧代謝能量障礙，保護腦組織，但該項研究并未將Dex與其他同類藥物進行比較，結論真實性有待考究。同時，該項研究并未觀察兩組患者術后并發癥發生情況，研究存在局限。今后應重點觀察患者腦氧代謝、能量代謝指標變化以及術后并發癥，明確Dex對腦氧代謝的改善作用及安全性，以指導臨床應用。

2.4改善認知功能 認知障礙是多種創傷性手術術后常見的并發癥，其不僅影響患者術后恢復，還會增加患者家庭經濟負擔。有研究顯示，老年髖關節置換術后認知障礙的發生率為15%～45.9%[35]。目前，老年髖關節置換術后認知障礙的發生機制尚未明確，可能與腦氧代謝能力降低、中樞系統炎癥反應等因素有關[36]。研究表明，高濃度炎癥因子會對神經細胞產生毒性，使神經系統功能紊亂，引發神經功能障礙，繼而可能導致術后認知障礙[37]。另有研究指出，IL-1是中樞神經系統炎癥主要的炎癥因子，其水平升高可降低突觸可塑性，導致長時程增強位點紊亂，損傷學習與記憶功能，而且會刺激腦部除腦神經元以外的細胞分泌肌動蛋白，引發神經退行性病變[38]。Dex可作用于藍斑，刺激突觸前膜α受體興奮，降低中樞交感神經活性，具有抗焦慮、鎮痛等作用，Dex還可阻滯中樞神經系統釋放炎癥因子，而認知功能異?？赡芘c中樞系統炎癥反應有關，因此，外科手術中應用Dex可能會提高患者術后認知功能[39]。因此，將Dex用于老年髖關節置換術可能對保護患者認知功能具有積極意義。張在斌等[40]選取72例老年髖關節置換術患者隨機分為0.9%氯化鈉注射液注射組和Dex注射組，結果發現，Dex注射組患者術后1、3、7 d 簡易認知功能量表評分顯著高于0.9%氯化鈉注射液注射組。另外，金鑫等[41]證實，與常規腰-硬聯合阻滯相比，常規腰-硬聯合阻滯聯合Dex更有利于促進髖關節病變患者認知功能恢復，在一定程度上可降低認知障礙的發生率。綜上可知，Dex可改善髖關節置換術患者術后認知障礙，但其具體機制尚不明確。

2.5改善腎功能 髖關節置換術手術過程中應激反應會引發大量炎癥物質生成，而較多炎癥因子可能損傷腎臟，導致無尿、少尿等，若不及時干預可能造成急性腎損傷，影響腎功能[42]。腎損傷分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)、中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是目前臨床評估早期腎損傷的敏感性指標，作為一種跨膜蛋白，KIM-1表達量通常較低，但腎臟受損后，KIM-1的表達量顯著升高[43]。NGAL是一種由中性粒細胞分泌的脂質運載蛋白，可反映腎臟損傷程度，當腎臟受損時，NGAL水平會隨著中性粒細胞水平的升高而升高[44]。有研究顯示，在缺血性疾病或炎癥疾病中，IL-6、TNF-α等炎癥因子可誘導NGAL生成，加重腎損傷[45]。因此，明確老年髖關節置換術患者手術前后KIM-1、NGAL水平，并采取相應措施降低KIM-1、NGAL水平，對改善腎損傷意義重大。

有研究顯示，使用Dex可抑制抗尿激素分泌，解除抗尿激素對跨小管上皮細胞的電壓及電阻作用，同時還可阻滯鈉離子和過氧化氫的轉運，發揮利尿作用，保護腎臟功能[46]。朱富祖等[47]研究發現，Dex聯合咪達唑侖和丙泊酚，可減少術中丙泊酚用量，以維持患者血流動力學穩定，減小腎損傷。結合上述研究可知，Dex不僅可以減輕髖關節置換術患者術后腎功能損傷，還可以穩定血流動力學，減少其他藥物用量，具有較好的臨床應用效果，但該項研究并未排除術前伴有腎損傷的老年髖關節置換術患者，研究結果可能受到其他因素影響，研究存在一定的局限性。因此，未來應進一步開展更大樣量的研究，并排除可能影響研究結果的相關因素，明確Dex對腎臟的保護作用，以指導臨床應用。

3 小 結

作為常用的鎮靜藥物，Dex在髖關節置換術中的應用效果較好。同時，Dex還具有較佳的鎮痛效果，可降低炎癥因子水平，改善腦氧代謝能力和認知功能，保護腎臟，但目前關于Dex安全性的報道較少。另外，Dex在其他外科手術中的應用也仍需進一步探索。Dex除對老年髖關節置換術患者的炎癥因子水平、腦氧代謝能量等有影響外，還會降低術后譫妄的發生率，穩定血流動力學指標。因此，未來需開展Dex在其他外科手術中應用的研究，進一步明確Dex的作用，以為Dex在臨床實踐中的應用提供參考。