喉鱗狀細胞癌的治療進展

周曉杰，李慧軍

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院耳鼻咽喉頭頸外科，哈爾濱 150001)

喉鱗狀細胞癌(laryngeal squamous cell carcinoma，LSCC)是耳鼻咽喉頭頸外科常見的腫瘤，其在世界范圍內的發病率為(5.1～10)/100 000[1]。隨著煙草使用量的減少，LSCC的發病率有所下降，但患者5年生存率無明顯變化[2]，且約60%的患者確診時已處于Ⅲ期或Ⅳ期[3]。LSCC雖然僅占新發癌癥病例的一小部分，但其卻極大地影響患者的社會心理健康，并會對患者的發音、呼吸和吞咽功能產生直接影響。LSCC的治療方法包括根治性手術切除和放化療，雖然以上治療方法提高了患者的生存率，但通常也會嚴重影響患者的生活質量。隨著醫療技術的進步，臨床醫師的治療目標不再是提高患者的生存率，而是在保證生存率的前提下，盡可能地保護患者的喉功能，提高患者的生活質量。但在實際工作中，對于病變較廣泛的LSCC患者進行喉部保存和化療會導致生存率降低。目前，對于LSCC治療模式的選擇主要依據患者的臨床表現和影像學檢查，以此為基礎為患者選擇最佳的治療方法。現就LSCC的治療進展予以綜述。

1 外科手術治療

LSCC可采用外科手術治療。雖然全喉切除術(total laryngectomy，TL)需要完全切除喉部，但在晚期LSCC治療中仍占重要地位。對于早期LSCC患者，可行保守性喉切除術治療。保守性喉手術治療的主要目的是保留患者喉部結構和功能，同時不影響患者的治愈率。保守性喉手術主要包括經口機器人手術、經口激光顯微手術和開放性部分喉切除術。

1.1經口機器人手術 機器人手術是使用機電設備使外科醫師能夠更高效、準確地進行手術操作。機器人手術可以在其他方法無法接近的解剖空間進行手術操作[4]。其主要經口行聲門上喉切除術用于喉T1、T2期和部分T3期腫瘤患者的治療。經口機器人手術的優勢包括：①具有三維、高清、放大的手術視野，且更易識別腫瘤邊緣以及保護血管神經；②機械臂能夠過濾人手的顫動；③機械臂具有七個自由度，能夠通過口腔等自然孔道在口咽、喉、喉咽等狹窄空間內完成精細的游離、切割、縫合等工作；④完全正向立體放大操作，術者可充分利用已有的手術經驗，且學習曲線短；⑤術者坐在操作臺進行操作，無需刷手上無菌手術臺，環境更加輕松自如[5]。氣管切開術是影響經口機器人手術患者住院時間的重要因素。行經口機器人手術時，通常術前告知患者僅在必要時行臨時氣管切開；局部晚期(即T3、T4期)腫瘤患者，通常在手術開始時行氣管造瘺口術；對于原發性腫瘤較小的患者，僅在因嚴重腫脹和(或)術中出血而被認為有必要切開時才行氣管切開術。Hussain等[6]的研究顯示，經口機器人手術組有15.8%(3/19)的患者需行臨時氣管切開術，經口激光顯微切除術組有36.9%(24/65)的患者需行臨時氣管切開術，與經口激光顯微切除術組相比，經口機器人手術組患者有較高的疾病特異性生存率；隨訪期間，所有接受經口機器人手術的患者均未出現局部復發，包括1例T3期和1例T4期患者。可見，經口機器人手術不僅適用于喉早期疾病患者，也可用于某些局部晚期腫瘤的治療[7]。

1.2經口激光顯微切除術 經口激光顯微切除術是一種微創的內鏡手術，其是將懸吊喉鏡、顯微鏡、組織切割激光以及顯微外科手術器械結合，用于切除原發性腫瘤。CO2激光切除術是臨床治療早期聲門型LSCC的常用術式，其可將病灶完整切除，有效保留患者喉部正常解剖結構及生理功能，且具有創傷小、出血量少、易恢復、住院時間短、術后并發癥少、生存率較高、治療效果好等特點[8]。此外，CO2激光喉顯微手術在操作過程中，在顯微鏡的幫助下能夠清楚地判斷患者癌組織變化及腫瘤浸潤情況，利于手術操作,可以降低術后復發率[8]。與開放性部分喉切除術不同，經口激光顯微切除術保留了喉部軟骨框架，減少了氣管切開術的需要，術后吞咽功能恢復更快，且其腫瘤學結果與開放性部分喉切除術相當。但經口激光顯微切除術術前要評估患者完全顯微切除的可能性，對于早期LSCC患者，只有當選擇經口激光顯微切除術作為唯一治療方法時，其優勢才能顯示出來。

1.3開放性部分喉切除術

1.3.1垂直部分喉切除術 垂直半喉切除術是針對部分T1和T2期聲門癌的手術方法。其是在甲狀軟骨前連合處和軟骨后緣的正前方做切口，切除真聲帶、聲門下、喉室、假聲帶和杓會厭襞。垂直部分喉切除術雖然歷史悠久，但自經口激光顯微手術發展以來，現已很少使用，這是由于經口激光顯微手術具有與垂直部分喉切除術相同的腫瘤控制率，術后患者的發聲和吞咽功能相似。目前，垂直部分喉切除術可用于支撐喉鏡下無法暴露的T1a或T2期聲門型LSCC[9]、累及前連合及對側聲帶前1/3的T1b期聲門型LSCC的治療[10]。

1.3.2水平部分喉切除術 水平部分喉切除術需要切除位于聲門上方的整個喉部，包括會厭和會厭前間隙，同時保留真聲帶和關節突。T1～T2期聲門上型LSCC可行水平部分喉切除術，病變需局限于會厭、喉前庭及杓會厭皺襞，且無軟骨受累，患者心肺功能良好[10]。Patel等[11]的研究認為，對于早期聲門上型LSCC行保守性喉切除術的效果可能較放療更好。與垂直部分喉切除相似，經口激光顯微手術同樣減少了水平部分喉切除術在保喉手術中的應用，目前可用于T1或T2期的腫瘤患者，也可用于T3期和T4期聲門上腫瘤患者以及累及1條聲帶和1個杓狀突并延伸到梨狀窩或舌根的患者。

1.3.3環狀軟骨上部分喉切除術 環狀軟骨上部分喉切除術是近年來臨床應用較多的一種開放性部分喉切除術，手術切除范圍基本接近TL的范圍，傳統的TL雖可有效切除病灶，但損傷嚴重，對患者的吞咽功能以及嗓音有較大影響。隨著微創醫學的發展及外科技術的進步，環狀軟骨上部分喉切除術逐漸應用于臨床，該術式在切除病灶的同時，為患者喉部功能的保留提供了可能[12]。與聲門上喉切除術類似，環狀軟骨上部分喉切除術術后康復治療也需要行氣管切開和鼻飼，而氣管套管和鼻飼管的拔管時間是評估環狀軟骨上部分喉切除術術后功能恢復情況的重要參考指標；且氣管套管拔管率和氣管切開維持時間也是評估手術成功與否的關鍵指標。喉腔狹窄是環狀軟骨上部分喉切除術的并發癥之一，其發生率為7.0%～29.3%[13]，影響因素主要有杓狀軟骨黏膜水腫、會厭向喉腔脫垂、原發性腫瘤大小、缺損修復方式以及術后放療等[14]。環狀軟骨上喉部分切除術包括環狀-舌骨-會厭固定術和環狀軟骨-舌骨固定術，其手術操作過程中保留環狀軟骨作為新喉的支架，是一類功能保全性部分喉切除手術，在完整切除腫瘤的同時，保留喉的部分發聲、呼吸和吞咽功能，且術后氣管套管拔管率高，大部分患者術后不需要永久性氣管造瘺[15]。有研究表明，環狀軟骨上部分喉切除術適用于T1b～T3期聲門型和聲門上型LSCC,術后取得了較為滿意的腫瘤學和功能學效果[13]。

1.4TL TL是治療晚期LSCC的主要方法[16]，為耳鼻喉科四級手術(重大手術)。其主要適用于因廣泛甲狀軟骨侵犯、喉外擴散或多種嚴重合并癥而不能行器官保存的患者。TL的腫瘤控制率最佳，但會導致永久性的氣管造瘺及本體聲音喪失，影響患者吞咽功能，降低患者免疫力，導致患者生活質量下降。同時TL也會影響患者的心理健康，使患者出現焦慮、抑郁等不良情緒，降低治療信心，影響治療結局。TL較常見的術后并發癥是切口感染和咽部皮膚瘺。因此，在行挽救性TL時建議使用帶蒂或游離血管組織皮瓣覆蓋重建的咽部，以降低瘺管的發生風險和嚴重程度。

2 非手術治療

自退伍軍人事務部和放射治療腫瘤學小組91-11對喉部保存策略進行研究以來，非手術管理已成為局部晚期LSCC的新治療標準[17]。對于局部晚期LSCC，既往有研究主張TL后行輔助放療，但存在術后發音、吞咽功能喪失的問題，嚴重影響患者的生活質量[18]。近年來，放化療和同步放化療在LSCC中的應用發展較快。部分醫療中心局部晚期LSCC的治療模式逐漸由手術治療向保留喉功能的非手術治療轉變。

2.1同步放化療 在LSCC治療的演變過程中，TL一直是晚期LSCC的主要治療方法。近年來雖然預后仍是晚期LSCC治療的首要目標，但維持喉部功能和保證生活質量已逐漸成為影響外科醫師決策的重要因素，患者逐漸開始接受各種器官保存策略[19]。隨著放療技術的進步及化療藥物的不斷更新，同步放化療在局部晚期LSCC的治療中發揮重要作用。放射治療腫瘤學小組91-11試驗證實，同步放化療在提高喉保留率及局部控制率方面均具有優勢，同時改善了LSCC患者的生活質量[20]。目前，同步放化療已被推薦作為治療局部晚期LSCC的標準治療方案[21]。

在同步放化療中，順鉑是主要藥物。與單藥化療相比，聯合化療具有更好的療效和局部控制率。Adamo等[22]的研究顯示，在復發或轉移的頭頸部腫瘤患者中，順鉑/紫杉醇方案的應答率約為41%(14/34)，與順鉑/5-氟尿嘧啶方案相比，該方案的毒性較小。同時，Aydil等[23]和Dietz等[24]的研究也證明了順鉑/紫杉醇方案的有效性。其中，Aydil等[23]認為有必要針對標準協議對基于順鉑/紫杉醇的聯合放化療設計前瞻性試驗。他們將LSCC患者分為三組：A組為基于順鉑的同時放化療，B組為基于順鉑/紫杉醇的同時放化療，C組在同時放化療前行誘導化療，結果顯示，不同治療方案的總生存率、疾病相關生存率和無病生存率比較差異均無統計學意義。但Gourin等[25]的研究顯示，當選擇同步放化療替代TL作為主要治療方式時，T4期腫瘤患者的預后較差。以上研究表明，不同的基于順鉑的同時化療方案的腫瘤學效果相似，在并發方案和新輔助放化療方案中，順鉑/紫杉醇聯合的放化療方案的療效與經典的基于順鉑方案的療效相同，但T4a期腫瘤患者的局部控制率較低。

2.2交替放化療(alternating chemoradiotherapy，ACRT) ACRT是由同步放化療演變而來，以期能最大限度地減少放化療對腫瘤患者的毒性反應。在退伍軍人事務部喉癌小組的研究中，先進行兩個療程的化療以保護喉頭，然后根據患者對兩個療程化療的反應，選擇單獨放療或喉切除術治療[26]。該研究提示了進行早期評估的重要性。Nakata等[27]將早期評估納入了ACRT方案。ACRT包括兩個周期的化療和放療，在化療和放療1個周期后進行早期評估，在早期評估中部分緩解或完全緩解的患者繼續接受ACRT治療，ACRT治療完成后，殘留原發性腫瘤和淋巴結轉移者接受挽救性手術治療。該研究認為采用ACRT可減少咽喉不良反應，且不會延遲根治性治療的時間以及減輕療效。同時，該研究也初步評估了ACRT對T2或T3期患者的療效，結果顯示，患者的5年生存率為77.4%(22/28)，局部控制率為49.0%(14/28)，喉保存率為59.4%(17/28)[27]。在ACRT方案中，早期評估為疾病穩定或進展者則需要停止ACRT并接受挽救手術，由于需要早期進行挽救手術，因此喉部保存率和局部控制率相對低于其他報道的治療結果，但也因為對ACRT失敗者早期進行了挽救手術，ACRT方案的總生存率等于或高于其他研究[26]。

2.3誘導化療 一項Ⅱ期研究顯示，頭頸部腫瘤患者行放化療之前行誘導化療、放療效果更好[27]。但關于LSCC患者的研究顯示，放化療前行誘導化療未顯示出獲益[28-29]。誘導化療主要改善全身控制，而同步放化療通過改善局部控制發揮作用[30]。故推測與單獨使用任何一種方案相比，誘導化療和同時放化療可進一步提高患者的存活率和器官保存率。Shah等[31]利用美國國家癌癥數據庫，篩選出8 154例在2004—2013年接受同步放化療或誘導化療策略的Ⅲ、Ⅳ期LSCC患者，中位隨訪時間為32.7個月，結果顯示同步放化療和誘導化療的5年總體生存率分別為49.9%(3 342/6 697)和50.6%(737/1 457)。

誘導化療方案中受試者每3周重復2次順鉑/5-氟尿嘧啶循環，完成兩個新輔助順鉑/5-氟尿嘧啶周期后進行臨床和放射學評估，完全緩解或部分緩解患者接受放化療治療，無反應患者行TL和頸淋巴清掃。Aydil等[23]的研究顯示，29例接受誘導化療的受試者中有5例對新輔助放化療無反應，其中4例接受喉切除術，1例拒絕手術。

對于LSCC患者來說，放化療是喉部保守治療的標準配置，誘導化療+放化療可作為一種治療選擇。目前尚無研究能明確得出誘導化療方案具有更好的腫瘤控制率，但誘導化療的效果可能不亞于同步放化療。

3 小 結

咽喉在發聲和吞咽中起關鍵作用，早期LSCC(T1和T2期)治療的目標是治愈疾病并保留喉功能，最大限度地提高患者生活質量。因此，建議在不降低治愈率的情況下對早期LSCC患者行單一治療。這種單一治療方式包括經口機器人手術、經口激光顯微切除術、開放性部分喉切除術、單純放療。其中，早期(T1和T2期)LSCC患者行經口機器人手術及經口激光顯微手術的治療效果與開放部分喉切除術相當，但由于經口機器人手術費用昂貴，現只有部分國外醫院進行[32-33]。經口激光顯微外科手術雖現已成為放療的替代方法，但有學者認為放療更傾向于提供更好的聲音結果，而經口激光顯微外科手術傾向于提供更好的局部控制和喉保存率[34-35]。因此，選擇經口激光顯微外科手術時必須明確腫瘤完全切除的可能性。

由于聲門區的淋巴管稀少，T1和T2期腫瘤區域淋巴結很少發生轉移，因而可選擇單純手術或放療治療。Ko等[36]對2 633例早期聲門型LSCC患者進行研究發現，其5年總體生存率約為53%，且手術治療和放療生存率比較差異無統計學意義。聲門上T1和T2期腫瘤常發生隱匿性區域轉移[32]，因此聲門上LSCC患者治療時需同時行選擇性頸部淋巴結清掃術[37]。

對于T3和T4期腫瘤，通過手術方法保留喉部非常困難，而絕大部分T3期腫瘤患者可同時接受化療和放療，并可將保留手術作為疾病復發的挽救方案。在不影響生存率的前提下，對特定的Ⅲ期和Ⅳ期 LSCC患者可行聯合化療。對于T3期或T4期廣泛性腫瘤，術前語言和吞咽能力較差者，TL可提高患者的生存率和生活質量[32]。LSCC患者的喉功能保留對提高生活質量起關鍵作用，而兼顧疾病控制和功能保全是LSCC治療的難題，未來需進行深入研究。當選擇治療方案時，應綜合考慮各方面因素，盡量保留喉部功能，改善患者生活質量。