頭皮閃痛的發病機制與診療研究進展

冷雪冰，齊晶晶，滿玉紅

(吉林大學第二醫院神經內科，長春130000)

作為一種全新的原發性頭痛類型，頭皮閃痛(epicrania fugax，EF)的主要特點是動態發作，通常以某一局限性區域為起始點，迅速沿一折線型或Z型線狀軌跡輻射至另一神經分布區域，其疼痛輻射軌跡方向多變，可分為多種亞型[1-2]。EF發作迅速且短暫，為1至數秒，多為中至重度的電擊樣或針刺樣疼痛，視覺模擬評分為3～10分，大部分患者為6～8分，發作頻率不定，部分患者可在發作期間伴有自主神經癥狀[3]。伴隨癥狀常發生于前向EF(疼痛軌跡由后向前)而非反向EF(疼痛軌跡由前向后)[4]。EF發作間期大部分患者無明顯異常，部分患者可于起始部位遺留輕度疼痛[5]，這種疼痛邊界不清，部分患者描述為局限性疼痛[6]。EF人群中女性多于男性(1.7∶1)且傾向于中老年人群[7]。目前尚未有關于EF的流行病學調查報告。目前對于EF的發病機制仍不清楚，主要認為與血管學說、皮質擴布抑制(cortical spreading depressing，CSD)學說等相關，近年又補充提出中心及外周兩種機制[8-10]，但仍缺乏確切研究與具體結論。目前關于EF的診療方案也尚未確定，多根據臨床表現及發病機制給予抗癲癇類藥物治療。此外，部分抗抑郁藥或消炎鎮痛藥也有療效[11-12]。現對EF的發病機制和診療進展進行綜述。

1 EF的發病機制

目前EF的發病機制尚未完全明確，以往認為EF的發生機制與偏頭痛類似，如血管學說、CSD學說、炎癥介質學說及三叉神經血管學說。近年來又提出了中心及外周兩種可能的發病機制。

1.1血管學說 發作時顱內血管舒縮功能障礙，血管先收縮，隨后擴張。血管周圍組織產生的血管活性多肽引發無菌性炎癥，導致頭痛。但大部分學者認為，血管擴張僅為頭痛發作的附帶現象，并非頭痛發生的必要條件，認為頭痛發作時由自身基因與環境等因素相互作用導致中樞神經系統的興奮與抑制平衡被打破，從而導致神經系統功能失調，此后繼發血流量變化，導致腦灌注下降[13-14]。因此，血管學說不能完全解釋頭痛的發生機制。

1.2CSD學說 CSD可引發頭痛先兆癥狀，各種有害刺激起源于大腦后部皮質神經電活動抑制帶，在此作用下向鄰近大腦皮質擴展，導致神經元功能紊亂并伴隨擴展性血流量減少，當腦皮質均勻激活時則不會出現先兆癥狀。隨著CSD向前移動，血流量減少區域向前擴大，到達感覺區時可出現感覺異常，CSD引起泛通道連接蛋白開放，激活信號通路，并進一步激活三叉神經血管系統。

1.3炎癥介質學說 腦內多種反應觸發炎癥細胞因子，如白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等，這些炎癥因子可通過相關信號通路誘導降鈣素基因相關肽釋放，導致炎癥級聯反應和神經源性炎癥，使痛覺中樞敏化[15]。同時作用于周圍血管引起血管擴張、血管通透性增加，進而產生無菌性炎癥。

1.4三叉神經血管學說 顱內痛覺敏感組織的血管周圍神經纖維進入三叉神經節，或從后顱窩進入C1、C2后根，換元后發出神經纖維至三叉神經頸復合體(由三叉神經脊束核尾端與C1、C2后角構成)，再發出神經纖維經腦干交叉后投射至丘腦[16]。該學說認為，三叉神經痛覺感受纖維的激活可能是頭痛產生的生理基礎，當三叉神經節及其纖維受刺激后可誘導P物質、降鈣素基因相關肽、5-羥色胺等作用于血管的促炎性神經肽釋放，其中降鈣素基因相關肽的作用最大，可調節顱內血管擴張及滲出，進一步介導炎癥介質釋放，同時可導致中樞敏化。此機制可將上述學說串聯起來，是一種較為完善的學說。

1.5外周及中樞學說 EF的部分臨床癥狀仍無法完全用上述機制解釋，隨著研究的進一步深入，又提出了外周及中樞機制。根據EF的發病特點即疼痛常起始于某一特定區域，多為電擊樣或針刺樣疼痛，提示為周圍性神經病變的可能性較大，但根據其沿特征性軌跡擴散并終止于不同神經分布皮質的這一特點考慮為中樞性機制，分析可能是痛性結構損傷導致受損軸突間的異常傳遞。不同神經纖維異常的突觸傳遞、痛覺纖維的信號跨膜轉導以及中樞神經系統不同傳入纖維功能的整合可能是疼痛產生和擴散的主要機制[17]，其中三叉神經復合體可能是不同區域間疼痛傳播的中樞，三叉神經尾側核頸部與三叉神經的會聚是其解剖結構基礎[14]。部分患者合并有其他類型頭痛，可由疼痛位置出現EF發作。有臨床病例報道，腦膜瘤侵及三叉神經根、延髓背外側梗死及Chiari 1型畸形術后并發小腦膿腫等造成后顱窩同側腦干痛覺中樞處結構性損傷的患者出現EF發作，且病理生理上可見中樞神經系統出現結構性改變[11,18]。以上研究可進一步證明EF的發生與中樞神經系統之間的關系。同時中樞性機制也可更好地解釋EF患者的自主神經癥狀及常伴有其他類型頭痛的原因。部分EF患者的臨床表現多樣，運動軌跡可能為多方向，甚至部分患者同時存在EF的頭、面兩種亞型，這也說明了其病理生理機制的復雜性。目前考慮EF的發生可能同時與外周及中樞機制相關，此機制為目前研究的重點及熱點，隨著樣本量的擴大以及臨床檢查技術的提高，應對其進行深入的臨床研究。

1.6遺傳與基因學說 因EF與其他類型頭痛的發病機制有相似之處，考慮其發病可能存在遺傳因素，但因病例數較少，且缺乏確切的流行病學相關報告，無法進行調查總結。這也可作為EF發病機制研究的新突破點，需要大量的臨床數據樣本進行重復性試驗后得出確切結論。

2 EF的診斷

EF的診斷標準已在2018年《國際頭痛分類》第3版[19]中提出，臨床醫師可根據疼痛的性質與疼痛持續時間將EF與其他頭痛類型區分開來，如硬幣性頭痛、短暫單側神經痛樣頭痛發作、陣發性偏側頭痛、三叉神經自主神經性頭痛、叢集性頭痛、原發性刺痛性頭痛、枕神經痛、眶上神經痛等。

2.1診斷 EF的診斷主要依據臨床癥狀。根據2018年《國際頭痛分類》第3版[19]，EF描述為短暫陣發性頭痛，頭痛性質為刺痛，沿偏側頭皮表面呈線狀或鋸齒狀或折線狀的軌跡輻射。診斷標準：頭部刺痛持續1～10 s；疼痛以線狀、鋸齒狀軌跡從一側頭皮表面起始并終止于不同區域；不能用國際頭痛疾患分類3中的其他診斷更好地解釋[19]。動態的疼痛軌跡為EF特征性表現，可跨越兩個不同的神經分布區。

起初認為EF游走軌跡為自頭皮后部(如枕部、頂葉或顳部區域)向前輻射至同側前額、眼或鼻部。近年發現有關EF的幾種變異型，如反向EF，與EF發作特征類似，但疼痛輻射軌跡通常為由前向后輻射，即從前額、眼、鼻向后輻射至枕葉或頂葉區域[3,20]，個別患者疼痛發作軌跡可自頭部中線到達對側、呈冠狀輻射或向多個方向輻射[21]。有報道患者的疼痛部位位于面部而非頭皮部，其疼痛性質與走行軌跡符合EF診斷標準，此種類型考慮為EF的面部亞型[22]。約72.9%的患者為單側頭痛，部分可出現雙側頭痛[12]。頭痛性質為電擊樣疼痛(約60%)，也可為刺痛、灼痛或壓迫樣疼痛。發作頻率多變，從每年不足1次至每日數次，依據臨床病程時間長短，EF可分為偶發性(平均每月<15 d)和慢性(每月≥15 d，超過3個月)，慢性與偶發性患者的發病率大致相同，部分患者可自行緩解或治療后不再復發[12]。EF可獨立存在，也可伴有其他類型頭痛，部分患者在其他類型頭痛(如偏頭痛、緊張型頭痛、三叉神經自主神經性頭痛和同側三叉神經痛)間期可出現陣發性EF，也有報道EF可先于其他類型頭痛出現[21,23]。

2.2鑒別診斷 EF雖可與其他類型頭痛并存，但患者可清晰區分EF與其他類型的頭痛。EF以線性或鋸齒狀的動態疼痛軌跡及較短的持續時間為特征，易與其他頭痛類型相鑒別。

硬幣性頭痛表現為局灶性疼痛，疼痛位于某一特定區域內，通常為一圓形或橢圓形區域，其疼痛范圍不會超過此區域，雖可出現疊加性惡化，但此種惡化仍局限在原始發病區域內，為一種非移動性疼痛，可伴有該區域痛覺異常[24]。硬幣性頭痛通常持續時間較EF長，可為數秒至數天[25]。

短暫單側神經痛樣頭痛以男性多見，為中或重度單側頭痛，以眼眶及眶周為著(三叉神經第一分支處)，疼痛無特定軌跡，可為鋸齒樣，也可表現為其他形式的軌跡，疼痛部位較為分散，常伴顳部和(或)其他三叉神經支配區域疼痛及自主神經癥狀。卡馬西平治療絕對無效。

陣發性偏側頭痛的疼痛部位多位于眶或眶上，也可見顳部疼痛，程度劇烈，視覺模擬評分>8分，范圍彌散，大部分為發作的偏側性疼痛，也存在左右交替或兩側性疼痛，但較為罕見；持續時間較長，為2～30 min；發作頻率可達每日數十次；無線形或Z字形疼痛軌跡[26]，多伴有精神癥狀，如激動、焦慮等，吲哚美辛治療效果較好。

三叉神經自主神經性頭痛為短暫性、發作性、極劇烈、難以忍受的閃電樣疼痛。疼痛部位局限于三叉神經分支所支配的區域，常有明顯觸發因素，發作時絕大部分伴有自主神經癥狀，發作間歇期無明顯異常，疼痛部位的皮膚可逐漸粗糙，甚至出現色素沉著，并伴有感覺減退[27]。影像學檢查可見三叉神經周圍有血管侵及。

叢集性頭痛男性多發，突發突止，有明顯叢集期，常在春、秋季發病，發作常有規律在同一時間出現，持續時間較長。多位于一側眼眶、球后、額顳部，痛處可有皮膚發紅、發熱等自主神經癥狀，可伴有Horner征。

原發性刺痛性頭痛呈針刺樣疼痛，持續時間較短暫，常為數秒鐘。疼痛位置較固定，通常為三叉神經第一分支分布區，也可出現在以外的區域。發作時疼痛位置可發生變化，但無明顯移動軌跡[28]。通常不伴有頭面部自主神經功能癥狀。

枕神經痛為陣發性劇烈疼痛，疼痛常位于后頸部或枕部，可沿頭皮向前上方放射，可有受累神經壓痛及神經分區的感覺異常。疼痛性質多為持續性鈍痛，可伴陣發性加劇，影像學檢查可發現病變[29]。

眶上神經痛的疼痛僅限于眶上神經分布區(前額)，可為陣發性或持續性隱痛或燒灼樣疼痛，且該區域有痛覺異常，常伴眼球脹痛，并有不耐久視、畏光、喜閉目，閱讀后和夜間加重。其特征在于眶上切跡處有明顯壓痛[30]。

3 EF的治療

大部分EF患者頭痛持續時間極為短暫，僅為數秒，故輕癥者無需預防性治療或僅使用止痛藥物對癥治療即可。對于發作較頻繁且癥狀持續的中至重度患者則建議進行預防性治療，但無效的預防性治療會延長頭痛的持續時間。目前最佳治療方案尚未確定，根據患者的臨床表現及發病機制，約半數患者給予藥物治療，常用藥物為抗癲癇類藥物，大部分患者對加巴噴丁或拉莫三嗪反應良好，可部分或完全止痛。其他抗癲癇藥物如普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平[8,20]、利韋替拉西坦[4]和左乙拉西坦也有較好的療效。除抗癲癇藥物外，阿米替林[2,20]、吲哚美辛[1,8]等也部分有效。部分患者行枕大神經阻滯，或單獨使用麻醉劑，或使用麻醉劑加皮質類固醇類藥物治療可起到長時間緩解頭痛的作用[29]。眶上神經麻醉阻滯可減輕部分患者的頭痛癥狀，而眶上神經阻滯聯合枕大神經阻滯可完全緩解患者的頭痛[1,8]。有研究報道，1例反向EF合并滑車神經痛患者注射類固醇類激素藥物后癥狀完全消失[1]。EF針對性治療方法有待相關病理生理及發病機制的明確。

4 小 結

EF是一種少見的原發性頭痛，有獨特的疼痛軌跡，走行方向不定，疼痛可位于頭或面部，跨越不同神經分布區，發作迅速，持續時間短暫，可伴有自主神經癥狀，部分可遺留發作間期起始部位輕微疼痛，易與其他類型頭痛相鑒別。EF診斷主要依賴于臨床表現，但EF患者存在多種不典型的臨床表現，故其診斷標準仍趨于進一步完善。EF作為一種新型頭痛，目前提出了血管學說、CSD學說、炎癥介質學說、三叉神經血管學說及中心和外周等發病機制，考慮可能還存在基因遺傳學說，但目前缺乏大樣本隨機對照臨床研究，其確切的病理生理改變及發病機制尚不明確。目前外周與中心機制已成為EF研究的關鍵點，基因與遺傳機制可能成為未來研究的熱點。未來應擴大樣本量，設計合理臨床試驗，深入研究EF病理生理機制，以期為臨床醫師提供進一步治療依據，以尋找行之有效的對癥治療方法。