肌萎縮側(cè)索硬化癥的磁共振成像研究進展

尚麗，盧祖能

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430060)

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)也稱運動神經(jīng)元病，是一種影響原發(fā)性運動皮質(zhì)、腦干和脊髓的運動神經(jīng)元，導(dǎo)致上運動神經(jīng)元(upper motor neuron，UMN)、下運動神經(jīng)元(lower motor neuron，LMN)受累的臨床遺傳異質(zhì)性疾病[1]。盡管已經(jīng)進行了大量研究，但ALS潛在的病理生理學(xué)變化尚不清楚，且由于臨床異質(zhì)性，疾病的早期診斷非常困難[2]。目前主要依據(jù)臨床觀察、肌電圖檢查以及排除類似疾病確診。ALS患者LMN受累的臨床及亞臨床體征可通過常規(guī)肌電圖檢查識別，但缺乏有效的UMN損害生物標(biāo)志物，從而延遲患者的診斷，限制了早期神經(jīng)保護治療的啟動[3]。近年來，神經(jīng)影像技術(shù)可非侵入性地檢測ALS中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性，為探索UMN損傷提供了客觀依據(jù)[4-7]；此外，神經(jīng)影像技術(shù)也被運用于ALS腦結(jié)構(gòu)、功能及代謝的研究，這對揭示疾病的病理生理改變，診斷疾病，監(jiān)測疾病進展、治療，以及指導(dǎo)預(yù)后有重要價值[2]。頸髓磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)有望表征ALS癥狀前變化并監(jiān)測疾病進展[8]。現(xiàn)就常規(guī)MRI、結(jié)構(gòu)MRI(structural MRI，sMRI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、氫質(zhì)子磁共振波譜成像(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)、靜息態(tài)功能連接MRI(resting-state functional connectivity MRI，rs-fcMRI)、神經(jīng)突方向分散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)在ALS中的應(yīng)用及在生物標(biāo)志物發(fā)展中的潛在作用進行綜述，以期提高對疾病病理生理的認(rèn)識，并為改善疾病診斷提供幫助。

1 常規(guī)MRI

ALS腦或脊髓的常規(guī)MRI主要用于排除顱底腫瘤、頸髓型頸椎病、脊髓空洞癥等疾病[3]。但隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，常規(guī)MRI可以發(fā)現(xiàn)ALS患者大腦或脊髓的異常信號改變。Foerster等[2]研究發(fā)現(xiàn)，在T2加權(quán)像(T2-weighted image，T2WI)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上，患者表現(xiàn)為從半卵圓中心到腦干層面雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束(cortical spinal tract，CST)走行區(qū)域的高信號改變，這可能反映了此區(qū)域軸突和髓鞘密度降低，并與UMN損害及球部發(fā)病密切相關(guān)；此外，部分患者在T2WI上顯示為運動皮質(zhì)低信號改變，根據(jù)組織學(xué)及尸檢結(jié)果推測，這可能與運動皮質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鐵沉積相關(guān)[9]。Vázquez-Costa等[4]研究發(fā)現(xiàn)，T2WI上患者運動皮質(zhì)低信號改變，并將其與CST高信號改變視為ALS患者UMN損害的可靠標(biāo)志，且后者可作為監(jiān)測疾病進展的指標(biāo)。由于采用序列及CST分析區(qū)域的差異，ALS患者大腦CST的T2/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)高信號征象的靈敏度為15%～95%[3]，且在健康個體和肝功能衰竭患者中也可見T2WI上CST高信號改變[10]。故依據(jù)大腦CST的信號改變對ALS進行診斷仍需進一步討論。

除大腦MRI外，在ALS患者脊髓常規(guī)MRI中也可見CST受累。Filippi等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在T1WI和T2WI上，頸髓前外側(cè)柱呈高信號改變，與大腦MRI的信號改變相比，頸髓CST的高信號改變特異性更高。近年來研究發(fā)現(xiàn)，對于ALS患者脊髓CST異常信號，使用超高場強(7 T)MRI可提高檢測的準(zhǔn)確性[10]，在表征脊髓病理方面具有潛在優(yōu)勢。

2 sMRI

sMRI利用高空間分辨率MRI技術(shù)檢測大腦的形態(tài)結(jié)構(gòu)，并根據(jù)T1WI對灰質(zhì)、白質(zhì)的體積和形態(tài)進行分割和量化。通常包括基于體素的形態(tài)學(xué)測量法(voxel-based morphometry，VBM)和基于表面的形態(tài)學(xué)測量法(surface-based morphometry，SBM)[3]。

2.1VBM VBM可在特定大腦區(qū)域進行白質(zhì)和灰質(zhì)體積的測量。既往關(guān)于ALS患者原發(fā)性運動皮質(zhì)(包括運動前皮質(zhì))以及非運動皮質(zhì)是否存在異常，VBM的結(jié)果并不一致。盡管部分研究顯示ALS患者中央前回萎縮[12-13]，但其他研究結(jié)果未證明此觀點[14]，樣本量、圖像處理方法等可能是其差異的原因。此外，在不同的研究中運動外皮質(zhì)的受累分布也有很大差異，涉及的區(qū)域包括顳葉皮質(zhì)、海馬、頂葉皮質(zhì)和島葉等[3]。Shen等[15]對29項VBM研究進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ALS患者右側(cè)中央前回、左側(cè)頂蓋、左側(cè)豆?fàn)詈恕⒂覀?cè)扣帶回及扣帶旁回的灰質(zhì)體積顯著下降，且右側(cè)中央前回灰質(zhì)萎縮程度與病程長短呈正相關(guān)，并認(rèn)為這可能是評估病情嚴(yán)重程度的潛在的解剖學(xué)生物標(biāo)志物。

2.2SBM SBM主要用于測量皮質(zhì)厚度，而皮質(zhì)厚度是檢測ALS運動皮質(zhì)變化的關(guān)鍵指標(biāo)[2]。與VBM相比，SBM檢測運動皮質(zhì)局灶性萎縮的可靠性和敏感性更高[3]。多項研究表明，ALS患者運動皮質(zhì)明顯變薄，此為UMN變性所特有，在LMN廣泛受累的患者中未發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象，故運動皮質(zhì)變薄可作為ALS敏感的診斷指標(biāo)[3,5]。一項縱向SBM研究表明，皮質(zhì)變薄從原始運動皮質(zhì)向額葉、顳葉和頂葉區(qū)域發(fā)展，這種運動外皮質(zhì)損傷及其進展模式與ALS病理變化一致[10]。此外，與僅有運動功能受損的ALS患者相比，有認(rèn)知功能障礙的患者額葉、顳葉、頂葉變薄更明顯，故皮質(zhì)厚度的差異可一定程度地解釋臨床異質(zhì)性[16]。

3 DTI

DTI量化了生物組織內(nèi)水分子的布朗運動。通過檢測水分子擴散的方向和速率能定量反映腦白質(zhì)纖維的完整性。DTI用于定量分析的常用參數(shù)有部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、軸向擴散率(axial diffusivity，AD)、徑向擴散率(radial diffusivity，RD)和平均擴散系數(shù)(mean diffusivity，MA)，其代表體素內(nèi)的擴散特性[17]。FA是白質(zhì)纖維各向異性的主要指標(biāo)，與髓鞘完整性、白質(zhì)纖維密度以及纖維間的平行度相關(guān)。任何影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)微觀結(jié)構(gòu)的病理過程(如炎癥、髓鞘脫失或軸索損害)均會改變水分子擴散的各向異性，影響FA值[17]。AD測量沿纖維束方向的水分子擴散分量，評估軸突的功能及變性；RD評估垂直于軸突的水分子擴散分量，對髓鞘異常表現(xiàn)出更高的敏感性；而MD則是平均所有軸向擴散率的特征，忽略了擴散的不均勻性[18]。近年一項新的DTI參數(shù)——局部擴散均勻性也被用于檢測ALS患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，可能為白質(zhì)變性提供更多見解[19]。

大量研究顯示，ALS患者CST的FA值降低，RD值、MD值升高，其中內(nèi)囊后肢變化最明顯，且FA值與修訂的ALS功能評分(ALS functional rating scale-revised，ALSFRS-r)、疾病進展率及UMN評分顯著相關(guān)[19-21]，故ALS患者CST的DTI可能是疾病診斷和隨訪的潛在生物標(biāo)志物。一項研究納入純LMN損害的患者，即臨床體檢及電生理檢查均未發(fā)現(xiàn)UMN受累，行DTI示患者大腦腳和內(nèi)囊后肢CST的FA值降低，AD值增加，表明在臨床及電生理未發(fā)現(xiàn)UMN異常時，DTI可作為檢測UMN損害的可靠工具，有助于疾病的早期確診[6]。DTI也可用于檢測臨床表型之間的差異。Ellis等[20]研究發(fā)現(xiàn)，球部起病的患者FA值降低更明顯。此外部分研究顯示，ALS患者的胼胝體、基底節(jié)、丘腦FA值降低，MD值、RD值、AD值升高，且FA值與ALS患者ALSFRS-r評分及UMN評分呈正相關(guān)[22-24]。

目前認(rèn)為，行脊髓DTI檢測時最明顯的異常部位是頸髓下段[17,25]，即下段頸髓FA值降低較上段頸髓更明顯，這與ALS的逆死性神經(jīng)變性機制相一致[25]。Cohen-Adad等[26]研究表明，與健康對照組相比，ALS患者脊髓前外側(cè)柱和后外側(cè)柱的FA值明顯降低，RD值增加，尤其在遠(yuǎn)端頸髓中，表明ALS累及感覺纖維；而Patzig等[17]的研究則僅顯示脊髓前外側(cè)柱FA值降低，而代表感覺系統(tǒng)的后外側(cè)柱未見異常。后者的結(jié)論與動物研究相一致[27]，即FA值改變僅累及側(cè)索，而不累及脊柱后外側(cè)感覺纖維。目前認(rèn)為ALS不僅累及運動傳導(dǎo)通路，故脊髓后外側(cè)感覺纖維是否受累仍需進一步研究。

4 1H-MRS

1H-MRS利用電子和細(xì)胞核在局部區(qū)域產(chǎn)生磁場的細(xì)微差異，解析和定量某些組織代謝物，并根據(jù)代謝物濃度間接反映神經(jīng)元的功能狀態(tài)[28]。最常研究的代謝物包括N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl aspartate，NAA)，其是神經(jīng)元完整性的標(biāo)志物；膽堿是細(xì)胞膜更新的標(biāo)志物；肌酸是能量代謝的標(biāo)志物；其他的腦代謝物包括肌醇、谷氨酸谷氨酰胺及γ-氨基丁酸[2]。

在ALS的1H-MRS研究中，較一致的結(jié)果為患者運動皮質(zhì)NAA峰值、NAA/膽堿、NAA/(肌酸+膽堿)降低，這可能與神經(jīng)變性有關(guān)[3,29]。在縱向研究中也發(fā)現(xiàn)運動皮質(zhì)的NAA峰值、NAA/肌酸和NAA/膽堿降低，且運動皮質(zhì)中NAA水平的降低與患者殘疾程度及疾病進展相關(guān)[10]，NAA/膽堿降低是較短生存期的最強預(yù)測指標(biāo)[30]。利用NAA峰值、NAA/膽堿及NAA/(肌酸+膽堿)可區(qū)分ALS患者與健康對照者，其靈敏度為53%～100%，特異度為37%～100%[29]。在運動皮質(zhì)中其他代謝物谷氨酸/肌酸、谷氨酰胺/肌酸、肌醇或肌醇/肌酸增加，而γ-氨基丁酸降低[3]。此外，在放射冠和腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊后肢和整個CST走行區(qū)域均可觀察到NAA、NAA/肌酸和NAA/膽堿降低，而在丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、扣帶回、頂葉和枕葉僅NAA/肌酸和NAA/膽堿降低[3]。在ALS的治療中，啟動利魯唑治療后第1天和第3周，運動皮質(zhì)NAA/肌酸升高，表明存在適合治療的代謝異常的神經(jīng)元[29]，故1H-MRS可能是監(jiān)測疾病治療的潛在工具。

很少有研究使用1H-MRS檢測脊髓水平的代謝變化。一項研究顯示，在攜帶超氧化物歧化酶1基因的無癥狀患者中，在臨床和電生理征象出現(xiàn)前已經(jīng)發(fā)生了明顯的神經(jīng)代謝變化，即NAA/肌酸和NAA/肌醇降低[8]；另有研究評估ALS頸髓1H-MRS發(fā)現(xiàn)，NAA/肌酸和NAA/肌醇與ALSFRS-r和用力肺活量相關(guān)，且與ALSFRS-r和用力肺活量下降速度呈負(fù)相關(guān)[31]，未來1H-MRS可能在ALS早期診斷、預(yù)測疾病嚴(yán)重程度、監(jiān)測疾病進展中發(fā)揮作用。

5 rs-fcMRI

rs-fcMRI是基于血氧水平依賴的信號變化，將細(xì)胞代謝與MRI相結(jié)合以反映皮質(zhì)及皮質(zhì)下的功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)[2]。有研究表明，ALS患者感覺運動網(wǎng)絡(luò)FC減少[32]，而其他研究顯示FC增加[33]。目前認(rèn)為這種FC的差異與疾病進展階段不同相關(guān)，在疾病早期階段，大部分功能仍然保留，故FC減少；隨著病理變化累積以及大腦半球間抑制作用的喪失，F(xiàn)C增加[2]。一項研究評估了UMN損害程度與FC的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，UMN評分與FC之間無相關(guān)性[7]。與認(rèn)知和行為相關(guān)的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的研究顯示，F(xiàn)C增加與患者疾病進展率呈正相關(guān)，表明疾病進展迅速的患者FC更為廣泛[34]。此外，隨著病情進展，運動外網(wǎng)絡(luò)(如左側(cè)額頂葉和顳葉網(wǎng)絡(luò))FC增加[35]；左側(cè)感覺運動皮質(zhì)、右海馬旁回和右側(cè)小腦的FC與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，右側(cè)海馬旁回和額葉皮質(zhì)的FC與疾病進展和病程相關(guān)[3]。盡管rs-fcMRI研究可能受ALS疾病階段的影響，但FC的變化為研究ALS潛在的病理生理過程提供了重要參考信息。

6 NODDI

NODDI是彌散MRI的多室模型，可將細(xì)胞突內(nèi)水(樹突和軸突內(nèi)的水)、細(xì)胞突外水(神經(jīng)突起周圍空間的水，含神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和胞體)及腦脊液這三種微結(jié)構(gòu)環(huán)境區(qū)分開，與DTI相比，NODDI能更直接、準(zhǔn)確地解釋神經(jīng)變性的微結(jié)構(gòu)[34]。NODDI主要參數(shù)包括神經(jīng)突密度指數(shù)(neurite density index，NDI)、方向分散指數(shù)(orientation dispersion index，ODI)及各向同性間隔的體積分?jǐn)?shù)，其中NDI可評估神經(jīng)組織中樹突和軸突比例，主要對軸突變性敏感；ODI量化了神經(jīng)突方向的可變性[36]。與DTI相比，NODDI可更好地區(qū)分灰質(zhì)和白質(zhì)，其中正常白質(zhì)NDI值高，ODI值低，而灰質(zhì)則相反[37]。近年全腦NODDI研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，ALS患者在雙側(cè)CTS連續(xù)區(qū)域內(nèi)(從內(nèi)囊后肢到中央前回皮質(zhì)下白質(zhì))NDI顯著降低，右側(cè)內(nèi)囊前肢的ODI升高，右側(cè)腦室附近各向同性間隔的體積分?jǐn)?shù)升高，且ODI和各向同性間隔的體積分?jǐn)?shù)均與疾病持續(xù)時間顯著相關(guān)[38]。與僅有肢體受累的患者相比，球部和肢體均受累的ALS患者在右側(cè)放射冠和中央前回皮質(zhì)NDI降低的程度更大[38]。目前，關(guān)于NODDI檢測ALS的研究有限，但這一新興技術(shù)有可能為ALS的病理生理及結(jié)構(gòu)改變提供新的見解。

7 小 結(jié)

目前關(guān)于ALS的早期診斷、疾病進展監(jiān)測、預(yù)后評估及臨床藥物療效評價仍缺乏有效的生物標(biāo)志物。MRI技術(shù)作為一種獨特的非侵入性工具，提供了大腦及脊髓結(jié)構(gòu)和功能的重要信息，在探索ALS的病理生理方面顯示出巨大潛力，為ALS的早期診斷、疾病進展監(jiān)測、治療及預(yù)后評估提供了重要價值。但由于各研究樣本量、感興趣區(qū)域、圖像處理方法等方面的差異，MRI在檢測ALS的UMN變性、預(yù)示疾病進展及嚴(yán)重程度方面仍未能得出確切結(jié)論；另外，由于人類脊髓的橫截面積小，且易受呼吸和心臟運動影響，目前絕大部分神經(jīng)影像研究集中在ALS的腦部改變上，脊髓的MRI研究有限。目前大量研究主要集中于橫斷面研究，缺乏縱向研究。未來大規(guī)模的縱向研究、多種MRI技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用可能為臨床實踐和臨床藥物療效評價提供更多價值。