腦卒中后失語癥治療的研究進展

于曉輝，梁志剛

(1.濱州醫學院臨床醫學院，山東 濱州 264003； 2.青島市城陽區人民醫院神經內科，山東 青島 266000；3.青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院神經內科，山東 煙臺 264000)

腦卒中后失語癥(post stroke aphasia，PSA)指由腦血管疾病引起的局灶性腦損傷，致語言優勢半球的皮質和皮質下結構網絡破壞，導致語言符號產生和理解能力的受損或永久性丟失，出現聽、說、讀、寫等多方面語言功能障礙。PSA患者無法正常交流，極易引起抑郁焦慮，嚴重影響患者的預后及生活質量[1-2]，此外，PSA可影響患者肢體功能恢復，導致治療費用增加。Geschwind-Wernicke語言模式學說指出，語言活動與特定解剖部位有關，形成特定的綜合征，如Broca綜合征、Wernicke綜合征[3]。近年研究認為，言語并不局限于特定的解剖部位，而是受整個大腦的調節[4]，語言加工依賴于左額葉、顳區以及更多大腦皮質和皮質下核團共同組成的大腦網絡[5]，腦卒中可導致參與語言形成和理解的神經功能網絡異常或部分中斷。乙酰膽堿能學說認為，獲得性腦損傷后的腦組織缺血缺氧，相應部位的乙酰膽堿遞質水平下降，影響命名和詞匯記憶缺陷，導致不同程度的語言障礙[6]。

積極規范的急性期治療、二級預防治療、早期的康復治療及針對失語患者的藥物治療是關鍵。PSA急性期應行積極的血管再通，以恢復血流、改善神經功能；出血性腦卒中急性期應控制血壓，清除血腫壓迫。失語患者康復治療越早，效果越好[7]。對于PSA的治療，除經典的言語-語言康復訓練、中醫針灸外，目前以低頻電刺激療法、重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)為主的非侵入性腦刺激技術以及多奈哌齊、美金剛等藥物治療越來越多地應用于臨床。現就PSA治療的研究進展予以綜述，以期根據患者的癥狀和失語亞型制訂個性化治療方案，從而達到最佳治療效果。

1 語言康復訓練

語言康復訓練是有循證醫學證據的有效治療方法，可提高失語患者的語言理解及輸出功能，使患者逐步融入家庭和社會生活。研究表明，輕中度PSA患者在腦卒中第2.2天開始康復訓練療效更好，推薦治療強度為每周≥5 h，合理的治療強度是保證療效的關鍵[7-9]。訓練方法包括Schuell刺激法、認知-記憶-思維刺激法、旋律語調治療法、交流效果促進法、強制性誘導言語治療、詞聯導航訓練法[10]以及音樂療法等[11]。治療原則為有針對性、從易到難、反復強化。目前PSA患者較多，但專業語言治療師較少，導致有效語言訓練時間有限，近年來利用計算機和智能平板等輔助手段進行康復訓練已成為趨勢，可有效增加訓練強度，完成長期重復語言訓練[12]。但由于語言訓練療程長、康復過程較枯燥、患者急性期病情不穩定等因素，言語訓練的實施存在一定局限性，臨床尚未廣泛普及。

2 針灸治療

我國傳統醫學針灸治療PSA的報道較多。針刺可舒經通絡、活血行氣、醒腦開竅、開竅利舌，促進語言功能恢復[13]。穴位多采用頭穴[2]、舌穴(靳氏舌三針，多強調舌局部的放血、深刺和強刺激)[14]、體穴[15]。臨床上多采用綜合療法，包括針灸聯合語言康復訓練[13]、三針聯合[15]、針藥并用[16]等。Wu等[17]認為，與常規針刺治療相比，心膽針刺治療Broca失語的療效更好。針灸治療對PSA有一定療效，但針刺選穴部位、操作手法尚無統一的規范化操作要求，需要高質量、大樣本隨機對照試驗研究的確定。

3 非侵入性腦刺激

3.1低頻電刺激 經頭皮低頻電刺激可將外部刺激信號傳遞給相關區域腦組織，進而調整大腦皮質功能神經細胞的興奮和抑制過程，改善腦電活動，激活腦語言功能[18]。有研究應用單通道低頻脈沖電刺激治療PSA患者4周，分別采用中國康復研究中心失語癥檢查法和西方失語成套測驗(western aphasia battery，WAB)-失語商(aphasia quotient，AQ)進行評分，結果顯示，低頻電刺激療法組語言改善情況優于語言康復訓練組，表明低頻電刺激療法能有效促進語言功能恢復，改善患者預后并提高生活質量[19-20]。

3.2rTMS rTMS是將短暫穿透頭骨的脈沖磁場規律重復應用于特定皮質區域，使皮質神經細胞的膜電位改變，從而產生動作電位，使大腦發生可塑性改變，以恢復患者語言功能[21]。Hu等[22]采用WAB-AQ進行評估發現，與高頻rTMS相比，低頻rTMS對腦卒中后非流利性失語患者的治療效果更好。喬玉等[23]采用簡化版漢語失語成套測驗量表進行試驗得出，低頻rTMS治療可有效提高運動性失語患者談話、理解、復述、命名等能力，表明rTMS已成為PSA的一種干預手段，可促進神經網絡的重構，且低頻rTMS的療效較高頻rTMS更佳。

3.3tDCS tDCS可調節神經元靜息膜電位亞閾值增量，形成陽極興奮模式和陰極抑制模式[4]。近年來，結合功能磁共振成像、正電子發射體層成像等技術，tDCS已提升至神經影像和生理學層面，被用來調節和誘導大腦功能和興奮性的變化。Vila-Nova等[24]進行雙盲、假對照試驗發現，單獨tDCS治療慢性失語患者的發音準確性提高，但命名、音節重復任務差異無統計學意義。Spielmann等[25]對腦卒中后亞急性期語言康復過程中tDCS作用的研究發現，tDCS可治療慢性、亞急性失語癥，但尚缺乏治療急性失語的證據。tDCS具有經濟、安全、便攜、易操控等優點，但只能刺激大腦皮質，無法刺激一些神經功能網絡涉及的深部腦區。

綜上所述，非侵入性腦刺激技術可局部應用于大腦特定部位，避免了全身用藥可能引起的肝腎損傷及其他全身不良反應，且局部應用可最大限度地刺激大腦神經細胞，調節大腦有效活動，針對性地恢復語言網絡，改善失語癥預后。目前相關研究多為小樣本對照研究，且單獨非侵入性腦刺激的療效欠佳。

4 藥物治療

藥物治療是近年來PSA治療的熱點之一。目前認為腦卒中破壞了神經遞質通路，藥物治療可適當補充或替換神經遞質，改善被破壞的神經遞質通路，減輕PSA的癥狀[26]。

4.1乙酰膽堿類神經遞質 膽堿能活動主要發生于左側顳葉[27]，多奈哌齊是作用于中樞神經系統的可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，可改善詞匯語義加工和言語記憶，從而改善言語功能障礙。Berthier等[28]采用WAB-AQ評分得出，單獨應用多奈哌齊可改善失語癥，聯合大量句子重復訓練的效果更佳，可促進左半球腦梗死后失語、慢性傳導性失語患者的語言功能恢復，用法為多奈哌齊5 mg/d，4周后改為10 mg/d，總療程16周。Yoon等[29]發現，多奈哌齊可明顯改善Wernicke失語患者的癥狀及語言量表評分；對18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發射體層成像的分析顯示，顳中回的代謝量增加了20%，表明多奈哌齊可提高Wernicke失語患者顳葉葡萄糖代謝，從影像和生理學角度證實了多奈哌齊在顳葉活動較活躍，用法為多奈哌齊5 mg/d，6周后改為10 mg/d，總療程12周。陳鶯等[30]用WAB-AQ評分測評得出，多奈哌齊可顯著改善急性PSA患者的語言功能，用法為多奈哌齊5 mg/d，療程12周。以上研究肯定了多奈哌齊對急慢性PSA患者的療效，但用量及療程不同，關于多奈哌齊劑量和療程與療效的關系仍需進一步優質隨機對照臨床試驗的研究。Zhang等[31]的Meta分析顯示，多奈哌齊可顯著改善PSA患者的復述能力、命名能力、聽力理解以及口頭表達能力，但該研究樣本的分組方法不明確，隨機對照試驗質量評分不高，故仍需嚴格設計的大樣本、隨機雙盲對照試驗的進一步驗證。多奈哌齊的不良反應主要為輕度消化道不良反應、輕度失眠、頭暈、易興奮激惹等，有關研究尚未發現嚴重心、肝、腎等不良反應。

4.2谷氨酸(興奮性氨基酸)類神經遞質 美金剛為一種非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，可改善阿爾茨海默病、血管性癡呆患者的記憶和認知能力，從而改善其語言功能，起始劑量5 mg/d，于第2周調整至10 mg/d，第3周調整至15 mg/d，第4周調整至20 mg/d后維持，療程12或20周。研究發現，單獨美金剛治療可改善慢性PSA患者的癥狀，與強制性誘導言語治療聯合效果更佳，且在長期隨訪中的獲益持續存在[32-33]。另有研究顯示，美金剛聯合語言康復訓練改善PSA患者語言功能的效果較單純語言康復訓練更佳[34-35]。Zhang等[31]對治療失語的藥物進行Meta分析發現，美金剛可顯著提高PSA患者的命名能力、自發言語、復述能力。目前美金剛對于不同嚴重程度分級PSA患者的療效尚不確定，需要進一步探討。

4.3氨基丁酸(抑制性氨基酸)類神經遞質

4.3.1吡拉西坦(Piracetam) 吡拉西坦是γ-氨基丁酸的環衍生物，可與膜磷脂作用恢復膜的流動性，加強氧的提取，減少血栓形成，具有抗血栓、神經保護作用[36]。Szelies等[37]發現，吡拉西坦組患者語言功能顯著改善；且靜息腦電圖顯示，患者額部至枕部α節律發生了顯著變化，可能由皮質丘腦回路的恢復所致。Kessler等[38]在休息和單詞重復任務時對PSA患者的14個語言激活的腦區(磁共振成像與正電子發射體層成像共配重建的表面圖像所定義)進行腦血流分析顯示，吡拉西坦組患者治療后左側顳橫回、左側額下回三角部分、左側后顳上回激活效果較治療前明顯增強，但該研究并未將語言能力作為重要臨床終點評價指標。近年研究顯示，吡拉西坦對于失語癥患者效果不理想。Güng?r等[39]研究發現，與安慰劑組相比，吡拉西坦組僅聽覺理解能力顯著改善。

4.3.2唑吡坦 唑吡坦是γ-氨基丁酸A型受體選擇性激動劑。Cohen等[40]報道，1例失語癥患者服用10 mg唑吡坦20 min后的語言流暢性明顯改善；且單光子正電子發射體層成像顯示，Broca區、左額下皮質其他部分和左額上邊緣回的血氧含量增加約40%，從影像角度證實了唑吡坦的興奮劑作用，但其潛在機制和神經功能改變仍不明確。

4.4多巴胺類神經遞質 多巴胺能藥物可改善帕金森病患者的運動不能綜合征，Albert[41]推測，多巴胺能刺激上行的中腦-皮質通路，增強失語患者腦受損腦區的輸出活動，促進語言輸出的激活和啟動。

4.4.1溴隱亭(bromocriptine) 溴隱亭為多巴胺激動劑。Berthier[42]通過開放標簽安慰劑對照試驗發現，溴隱亭治療失語癥的效果并不理想。Reed等[43]通過隨機對照、交叉試驗研究發現，經溴隱亭治療7周(治療劑量22.5 mg/d)PSA患者的命名和詞語流利性無明顯改善。Ashtary等[44]給予腦卒中后非流利性失語患者溴隱亭治療16周(治療劑量10 mg/d)，并采用波斯語言測驗進行評價，結果顯示，溴隱亭對非流利性失語癥無改善作用。由此可見，不同劑量、不同療程溴隱亭對失語癥的治療效果均欠佳，故溴隱亭對PSA的治療作用仍有待評估。

4.4.2左旋多巴(L-dopa) 左旋多巴是多巴胺的前體藥物，對失語癥的療效評價尚不一致。Seniów等[45]采用波士頓診斷性失語檢查評分進行研究發現，左旋多巴聯合中強度語言治療可能改善亞急性PSA患者的語言流暢性和重復性。Breitenstein等[46]發現，左旋多巴不影響慢性失語患者高強度語言訓練的治療效果。可見，左旋多巴聯合中強度語言訓練治療失語癥的效果顯著，而聯合高強度語言訓練對提高慢性失語的療效無明顯優勢，但其聯合低強度語言訓練的效果仍有待進一步研究。

4.4.3苯丙胺(安非他明) 苯丙胺是間接作用的擬交感神經胺，可促進去甲狀腺素和多巴胺的釋放，促進腦卒中后神經元突觸形成，促進大腦重塑[47]。Walker-Batson等[48]應用安非他明治療急性PSA患者，并評估Porch交流能力指數后發現，治療1周時，安非他明組Porch交流能力指數顯著高于安慰劑組，但治療6個月時，兩者比較差異無統計學意義，故認為安非他明可能增強急性腦損傷后的神經可塑性，但其作用不能長期維持。Keser等[49]認為，安非他明、tDCS和語言治療三聯療法治療慢性非流利性失語癥患者安全有效，故推測單獨使用安非他明可促進急性PSA患者損傷神經的重塑，而對于慢性失語癥患者需聯合tDCS和語言治療。

目前，藥物治療是治療PSA的主要方法，但仍需要行大樣本、多中心、隨機對照臨床試驗的驗證，對PSA進行標準分類和規則量化，以明確PSA的亞型及病理機制，并進行更精準細化的藥物治療研究。

5 小 結

我國居民腦卒中的年齡標準化發病率為246.8/10萬[50]，21%～38%的急性腦卒中患者伴失語[51]，PSA發病率高，給患者、家庭及社會帶來沉重的負擔。PSA的恢復依賴于損傷區血液的再灌注、周圍組織水腫的消除、神經遞質通路的修復、神經網絡(優勢半球未受累語言區以及非優勢半球鏡像區語言功能網絡)的重建[52]。目前認為，采取積極的血管再通是治療急性缺血性PSA的基礎。盡早開始積極的語言康復治療、規范的針灸和rTMS、有效的藥物治療可以更好地促進言語功能恢復。多奈哌齊或美金剛、語言康復訓練、非侵入性腦刺激的三聯或多聯療法有望更好地治療PSA。此外，需要根據患者的癥狀和失語的亞型采取針對性的治療策略，選擇語言康復、非侵入性腦刺激以及規范的藥物進行綜合治療，以達到最佳治療效果。同時，加強PSA基礎研究及神經干細胞治療的深入研究，有助于尋找最佳的PSA治療康復方案。