雄激素性禿發的發病機制及相關的非手術治療新進展

周源，溫斯健，羅秀玲，林有坤

(1.廣西壯族自治區人民醫院皮膚性病科，南寧 530021； 2.廣西醫科大學第一附屬醫院皮膚性病科，南寧530022)

毛發作為皮膚的重要附屬器官，不僅具有物理防護、體溫調節、感覺及修飾等重要功能，也是體現機體健康及美觀的外在標志之一。脫發不但會影響人們的生活質量，而且可能引發心理問題。在脫發疾病中，雄激素性禿發(androgenetic alopecia，AGA)又稱脂溢性脫發，是最常見的進行性脫發的類型[1]。目前，美國食品藥品管理局批準米諾地爾和非那雄胺兩種藥物用于AGA的治療[2]。米諾地爾是鉀通道開放劑，具有舒張血管的作用，常見的不良反應是接觸性皮炎，表現為局部瘙癢和紅腫，而且需要長期使用才能達到顯著的效果，停藥數月后可出現脫發反彈的現象[3]。非那雄胺是5α-還原酶Ⅱ型抑制劑，可減少睪酮向二氫睪酮的轉化，口服非那雄胺的不良反應主要包括體毛增加、乳房發育、性功能降低、膽固醇水平升高以及情緒障礙等，且一般多用于男性患者，不適用于女性患者[4]。由于目前的治療藥物均有一定的局限性，深入研究AGA的發病機制，以期找到新的治療靶點和藥物?，F就AGA的發病機制以及相關的非手術治療新進展予以綜述。

1 AGA的發病機制

1.1雄激素途徑 毛發會經歷生長期、退行期、休止期的周期性循環過程。AGA的主要特征表現為毛發生長期縮短和毛囊微型化，這是由于毛囊過早進入退行期，加之休止期到生長期的過渡延遲，而最終導致生長期縮短。AGA的發生和發展與雄激素介導的相關通路有關，禿發部位毛囊中5α-還原酶和雄激素受體的表達均較非禿發部位高，5α-還原酶可將游離睪酮在細胞中轉化為生物效應更強的雙氫睪酮，雙氫睪酮則通過與雄激素受體結合被轉運至細胞核，作為轉錄因子介導目的基因轉錄而發揮作用[5]。在男性AGA患者的額部毛囊中5α-還原酶活性高于女性患者[6]，這也解釋了男性患者額部脫發程度較女性患者更嚴重的原因。

雄激素對毛干的長度、毛囊的大小及周期性循環均會產生負面影響，因此雄激素阻斷仍然是目前治療AGA的有效方法。但雄激素作用并不能完全解釋AGA的發生發展，如在青春期后進行去勢并不能完全逆轉AGA的影響，只是阻止了脫發的進一步發展，可見，即使去除了雄激素的抑制作用，毛發正常生長周期也不會恢復正常，可能存在一些非雄激素依賴的生長和抑制途徑在毛囊生長周期調節中發揮作用[7]。因此，需要克服這些抑制機制或提供促進生長的信號，才能恢復有效的毛發周期循環，而達到治療脫發的目的。

1.2Wnt信號通路 Wnt信號通路在毛囊發育、周期性生長及毛囊干細胞調控的多個階段均發揮關鍵作用。Wnt信號通路通過Wnt配體與膜蛋白受體結合激發下游通道的信號轉導，分為經典型Wnt信號通路和非經典型Wnt信號通路[8]。Wnt/β聯蛋白(β-catenin)是Wnt經典型通路，可調控毛囊干細胞的增殖，誘導生長期的發生并促進毛發的生長[9]。一些Wnt拮抗劑已被證實可拮抗Wnt對毛發的促生長作用，如DKK(dickkopf)和分泌型卷曲相關蛋白，其中DKK-1可誘導小鼠的毛囊提前進入退行期[7]，而分泌型卷曲相關蛋白4可抑制小鼠的毛囊再生[10]。

另外，雙氫睪酮培養下的毛乳頭細胞可激活糖原合成酶激酶-3β，而糖原合成酶激酶-3β可通過磷酸化β-catenin使β-catenin被蛋白酶體降解失活，從而抑制經典型Wnt通路；同時，毛乳頭細胞可下調Wnt配體Wnt5A和Wnt10b的表達，上調Wnt拮抗劑DKK-1的表達[11]。另有研究發現，AGA患者頭皮部位的DKK-1水平高于斑禿患者和健康對照組[12]?？梢?，在AGA中Wnt信號通路發揮了重要作用，而且出現了Wnt激動劑和拮抗劑的失衡，從而造成脫發。

1.3前列腺素(prostaglandin，PG)D2途徑 PGD2是一類脂質介質，參與調節多種生理過程及多種疾病發展。研究表明，PGD2途徑參與AGA的發生。例如，Garza等[13]研究顯示，PGD2、代謝物15-dPGJ2及PGD2合成酶在AGA患者禿發部位頭皮中的表達均高于非禿發部位，且PGD2或15-dPGJ2可抑制小鼠毛發及培養的人類毛囊的生長。細胞實驗顯示，PGD2可抑制毛乳頭細胞的生長，增加凋亡細胞數量和凋亡基因的表達，且這些作用呈劑量依賴性增加[14]。此外，PGD2途徑可能與雄激素途徑存在某些聯系，經PGD2處理的人角質形成細胞更易將弱效雄激素雄烯二酮轉化為睪酮[15]；而經PGD2處理的毛乳頭細胞的雄激素受體水平提高[14]。提示PGD2對毛囊具有負性調節作用，且PGD2途徑可影響雄激素的代謝，介導禿發的發生。

1.4氧化應激與微炎癥反應 機體可通過抗氧化機制來維持自身的氧化平衡。內源性抗氧化體系包括抗氧化酶(如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶)和非酶類物質(如膽紅素、維生素E)；而外源性抗氧化體系包括維生素C、維生素E、酚類抗氧化劑、硒及鋅等[16]。在病理狀態或外界刺激下，當氧化應激產生的損傷超過抗氧化體系的修復能力時，氧化平衡的穩態被破壞[16-17]。氧化應激參與許多生理狀態及疾病，目前的研究顯示氧化應激反應也參與AGA的發生、發展[17-18]。

總氧化態、總抗氧化態和氧化應激指數是評價機體氧化應激及抗氧化能力的指標。有研究顯示，AGA患者與健康對照組的總抗氧化態水平比較差異無統計學意義，但AGA患者組的總氧化態和氧化應激指數均顯著高于對照組；在AGA患者中，總抗氧化態水平與年齡及病程呈負相關，且有家族史的患者氧化應激指數較高[17]。提示，在AGA發生中存在氧化應激現象，且內源性防御機制隨年齡增長而減弱；另外，有家族史的患者可能存在某些易感基因，更易受氧化應激的影響，但還需進一步的研究加以驗證。

丙二醛是氧化應激反應中產生的脂質過氧化產物。研究顯示，AGA患者血漿中的丙二醛水平高于健康對照組，且血漿中總抗氧化活性低于健康對照組；比較AGA患者與健康對照組紅細胞中的抗氧化酶體系，結果顯示，AGA患者的超氧化物歧化酶水平低于健康對照組，而過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性均無顯著變化[18]。該研究結果進一步證明了在AGA患者中存在氧化應激，當超氧化物歧化酶功能障礙時，其他抗氧化酶可能存在代償機制。在病程發展過程中，機體抗氧化體系的具體變化情況還需進一步研究。

另外，氧化應激還能誘導炎癥反應的生成。氧化應激反應中產生的氧自由基可引起炎癥介質的釋放，從而擴大炎癥反應。而微炎癥反應也在AGA的發展中起一定作用，微炎癥表示慢性進展性炎癥不穩定的亞臨床過程[19]，區別于斑禿和狼瘡引起的脫發中常見的炎癥反應。與健康對照組相比，AGA早期(輕、中度)患者禿發部位毛囊的外毛根鞘處有以單核細胞和淋巴細胞為主的炎癥浸潤，肥大細胞增加且顯示脫顆粒，而在晚期患者中炎癥浸潤更顯著，成纖維細胞數量和活性均增加，同時成纖維細胞分泌的膠原纖維增粗，并出現明顯的纖維化，而且AGA的嚴重程度與患者的年齡及病程呈顯著正相關[20]。微炎癥反應雖然沒有立即對毛囊產生破壞，但隨著時間的推移，炎癥細胞浸潤可導致毛囊周圍纖維化，最終導致脫發。一項對女性AGA患者的禿發部位與健康者進行對照研究的結果顯示，脫發患者毛囊周圍的微炎癥浸潤較對照組更顯著，其中微型化毛囊的炎癥反應更為顯著，且毛囊細胞的凋亡指數與炎癥浸潤呈正相關[21]。推測微炎癥反應可能通過細胞凋亡途徑在毛囊微型化的發病機制中發揮一定作用。此外，微炎癥的發生，除與氧化應激反應有關外，還與微生物群落、紫外線輻射等因素有關[19]。

2 AGA的治療進展

2.1針對Wnt信號通路的相關治療 Wnt信號通路廣泛參與毛發生長的調節，在AGA的發病中存在Wnt激動劑和拮抗劑的失衡，因此促進Wnt通路激活或阻斷Wnt的拮抗因子可能是治療脫發的潛在靶點。SM04554是一種小分子Wnt通路激活劑，目前已經進行了兩項外用治療AGA的隨機、雙盲、安慰劑對照及單中心Ⅱ期臨床研究，其中一項試驗(NCT 02275351)納入302例受試者，分別使用0.15%的SM04554、0.25%的SM04554或安慰劑對照治療，結果顯示，與對照組相比，0.15%的SM04554組患者的毛發數量和密度均顯著改善；另一項試驗(NCT 02503137)納入49例男性受試者，分別使用0.15%、0.25%的SM04554或安慰劑治療90 d，然后取受試者頭皮做病理檢查，結果顯示，與安慰劑組相比，使用SM04554的受試者毛囊顯著增多，且毛囊處Ki-67水平增加，表明毛囊細胞增殖增多，提示SM04554可促進毛發生長及毛囊形成[22]。

丙戊酸是一種糖原合成酶激酶-3β抑制劑，可激活Wnt/β-catenin通路，局部應用丙戊酸對小鼠的毛發再生長有顯著的刺激作用[23]。此外，局部應用8.3%的丙戊酸可使男性AGA患者的頭發顯著增長[24]。因此，丙戊酸也是治療AGA的一種潛在治療方案。雖然Wnt激活劑顯示了其治療AGA的潛力，但Wnt信號通路除參與毛發的調控外，其異常調節還可能導致腫瘤的發生[25]。因此，使用Wnt激活劑作為毛發生長的促進藥物，還需要進一步評估其安全性，監測長期不良反應。

2.2針對PGD2途徑的相關治療 PGD2通路對毛發生長起負性調節作用，因此抑制PGD2-前列腺素受體2通路可能是治療AGA的方向。setipiprant是一種口服的選擇性PGD2受體拮抗劑，最初開發setipiprant是用來治療過敏和炎癥反應，主要用于治療哮喘、鼻炎等過敏性疾病[26]。setipiprant用于治療季節性變應性鼻炎的安全性和耐受性已得到驗證[27]。目前有研究者將setipiprant用于治療男性AGA患者，一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、ⅡA期臨床試驗(NCT 02781311)正在進行中，該試驗評估了setipiprant 1 000 mg口服給藥與安慰劑每日2次的安全性、耐受性和療效，但目前臨床試驗結果尚不清楚[22]。西替利嗪具有抗組胺及抗炎活性，可用于治療變應性鼻炎、蕁麻疹、特應性皮炎以及過敏性哮喘[28]。有研究發現，在AGA患者禿發部位外用1%西替利嗪，可使毛發密度顯著增加，而微型化毛囊的密度顯著降低[29]。另有研究表明，左西替利嗪可促進體外培養的人毛乳頭細胞生長，可能是通過抑制PGD2-前列腺素受體2通路而發揮作用的[30]。

降低PGD2水平的另一個途徑是抑制PGD2合成酶，該合成酶負責催化PGH2異構化為PGD2，相關研究顯示，一些中草藥中的活性成分(如槲皮素、蓖麻油酸、洋丁香酚苷、扁柏雙黃酮)可與PGD2合成酶穩定結合，對治療脫發具有潛在作用[31]，但需要大量的臨床試驗進一步驗證其療效和安全性。目前PGD2途徑在AGA中的具體作用機制尚不明確，進一步研究相關機制對于治療AGA有重要意義。

2.3針對氧化應激和微炎癥反應的治療 氧化應激和微炎癥共同參與了AGA的發病過程，但具體機制目前尚不明確。轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)可抑制毛發生長，毛乳頭細胞經雄激素處理后可誘導細胞分泌TGF-β1，同時活性氧類生成增加，而活性氧類清除劑N-乙酰半胱氨酸可顯著抑制雄激素誘導的TGF-β1的分泌[32]。PGD2可誘導雄烯二酮向睪酮轉化，這一作用可被活性氧類清除劑所阻斷，表明活性氧類和PGD2途徑可能存在串擾[15]，提示活性氧類清除劑或其他抗氧化劑通過抑制氧化應激反應可能對AGA患者有益。有研究比較了應用混合制劑(含米諾地爾、茶樹油和雙氯芬酸)與單獨應用米諾地爾及安慰劑治療AGA患者的療效，治療32周后的結果顯示，在調查員評估中，混合制劑組、米諾地爾組和安慰劑組頭發改善患者的比例分別為75%、37%和16%，而在攝影評估中改善患者的比例分別為79%、41%和13%，這一結果顯示，混合制劑組的效果顯著優于單獨使用米諾地爾組，同時安全性也高于米諾地爾組[33]，其治療機制可能是通過改善毛囊的微環境、減少毛囊的微生物群落，從而減輕炎癥反應。

2.4其他治療方法 毛發正常的周期性生長過程是由毛囊干細胞維持的，而干細胞具有再生分化的功能，因此應用干細胞對毛囊進行再激活可能是有效的方法。有研究者提出，在頭皮注射從毛囊、脂肪干細胞或自體骨髓單個核細胞中獲得的干細胞，以促進毛囊的生長，但這種方法缺乏高質量的臨床試驗加以證實[34]。此外，激光療法(如1 550 nm鉺玻璃激光、低能量激光)也被用于治療脫發[35-36]。

3 小 結

除雄激素途徑外，還有許多非雄激素介導的機制也參與了AGA的發生、發展，因此抑制雄激素途徑可能不再是治療脫發的唯一方法。目前根據非雄激素途徑作用機制設計的新藥物已用于治療AGA，但這些藥物大部分仍處于臨床試驗階段，藥物的確切療效和安全性均有待進一步觀察。盡管近年來對AGA的發病機制進行了較深入的研究，但具體機制目前尚不明確，在許多環節和細節上還存在問題。例如，這些調節機制均不是單獨調控疾病的發生、發展，它們協同或串擾的機制以及是否還存在其他未知的作用機制仍需進一步研究，以期發現新的治療靶點，探索新的AGA非手術治療方案。