維生素D與老年肌肉減少癥關系的研究進展

李想,傅伊銘,孫悅,肖謙

(重慶醫科大學附屬第一醫院老年病科，重慶 400016)

肌肉減少癥是一種常見于老年人的全身骨骼肌疾病，伴隨著增齡出現的肌肉力量、質量和功能進行性下降。根據歐洲老年肌肉減少癥工作組、國際肌肉減少癥工作組或亞洲肌肉減少癥工作組的標準，年齡≥60歲的老年肌肉減少癥的總體患病率為10%，非亞洲國家的患病率高于亞洲人群[1]。我國大陸社區老年人的肌肉減少癥患病率為17%，我國港臺地區患病率為6%[2]。據預測2050年全球肌肉減少癥患者將達到5億[3]。隨著年齡增長及營養攝入減少，肌肉減少癥患者跌倒、衰弱、失能的風險增加，直接導致其生活質量下降、住院率升高等，成為日益嚴重的公共衛生問題。肌肉減少癥的發生發展受多個因素的影響，包括慢性炎癥反應、氧化應激、營養運動、激素水平失衡、細胞凋亡等[4]。目前預防及治療肌肉減少癥的營養干預研究主要集中于支鏈氨基酸、乳清蛋白質，補充維生素D治療也逐漸成為研究熱點[5-6]。研究發現，維生素D可通過參與激素變化、炎癥反應、調控肌肉蛋白合成和降解的分子通路等生物過程影響骨骼肌質量、力量及功能，在肌肉減少癥的進展中發揮重要作用[7]，但目前關于維生素D影響肌肉減少癥的具體機制仍不明確。現就維生素D與肌肉減少癥關系的研究進展予以綜述，以期為老年肌肉減少癥的治療和預防提供參考依據。

1 維生素D概述

1.1結構特征 維生素D是人體必需的一種類固醇激素，主要以植物中的麥角鈣化醇(維生素D2)及動物源性食物中的膽鈣化醇(維生素D3)為主。皮膚中的7-脫氫膽固醇經紫外線作用生成維生素D前體(D2和D3)，D2、D3可以儲存于脂肪細胞。這兩種形式的維生素D前體均無生物活性，需進入血液循環后在肝細胞微粒體中經25-羥化酶作用下轉化為25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D，25(OH)D]，隨后在腎臟近端小管上皮細胞線粒體1α-羥化酶作用下轉化為具有強生物活性的1，25-二羥維生素D[1,25-dihydroxy vitamin D，1，25(OH)2D]，并通過體內循環系統將其分布到遠端的靶器官與組織，1，25(OH)2D與靶細胞內的維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)相結合，產生激素受體復合物，介導靶細胞基因表達及細胞分化，最后誘導相應的生物效應[8-10]。

1.2生理學作用 維生素D通過激活遍布全身的VDR發揮多種生物學作用，不僅影響鈣磷代謝及骨生理作用，還在細胞的增殖及分化、炎癥反應、免疫應答、基因表達中起重要作用，其最重要的功能是調節人體體內鈣磷平衡及骨代謝，維生素D與骨骼肌關系密切，維生素D可直接參與基因調控促進肌肉細胞的生長，還能通過信號通路增強肌肉收縮功能。研究發現，維生素D可通過穩定血鈣、磷水平間接作用于骨骼肌，從而保持其正常的肌肉功能[11]。以上研究表明，維生素D可通過直接或間接作用改善骨骼肌力量及功能。此外，維生素D可影響骨骼肌形態，促進骨骼肌Ⅱ型肌纖維數量增加及體積增大，影響成肌細胞增殖、分化[12]。衰老相關的骨骼肌組織學改變被證明與維生素D缺乏有關，維生素D缺乏加快肌肉細胞內蛋白質的降解，最終導致肌肉萎縮[13]。由此可見，維生素D對骨骼肌生長及功能有積極影響，可為防治肌肉減少癥提供理論依據。

1.3維生素D缺乏 據統計，全球范圍內大約有10億人存在維生素D缺乏現象[14]。老年人由于飲食攝入減少、物理防曬、陽光照射不足、各種藥物影響以及慢性疾病等導致維生素D普遍缺乏[15]。25(OH)D由于在血液中的含量較高,半衰期長(15～20 d)以及目前具有較多的檢測手段，被認為是臨床上判斷維生素D水平的最佳檢測指標。國際共識將維生素D缺乏定義為血清25(OH)D<25 nmol/L為嚴重缺乏，<50 nmol/L為缺乏，<75 nmol/L為維生素D不足[16]。因緯度、生活環境、地理位置、基因差異性等因素影響，不同國家和種族的維生素D缺乏存在明顯差異，美國、印度、伊朗分別為34%～37%、66%、51%[17]。我國北京和上海地區血清25(OH)D<50 nmol/L的發生率為70%～90%[18]。維生素D缺乏不僅加速衰老，還與老年常見疾病(如骨骼肌肉疾病、惡性腫瘤、心腦血管疾病、腎臟疾病、自身免疫疾病)密切相關[19]。

2 維生素D與肌肉減少癥的關系

近年來研究學者對維生素D的關注度越來越高。維生素D缺乏被證實與骨骼肌肉健康及多種骨骼外疾病密切相關，結合維生素D對人體健康的多效作用，維生素D與人體肌肉健康的關系成為國內外研究的熱點。現階段，我國肌肉減少癥研究相關數據較少，由于地理區域跨度大及飲食習慣等影響，維生素D與肌肉減少癥的關系尚未完全闡明，而國外關于維生素D與肌肉減少癥的關系研究也未達成共識。一項澳大利亞橫斷面研究發現，低血清維生素D水平的老年男性隨訪2年肌肉減少癥發生率達3.9%，隨訪5年肌肉減少癥發生率為8.6%，低血清維生素D水平與肌肉減少癥的發生率獨立相關[20]。阿姆斯特丹的縱向老齡化研究對1 200名老年男性和女性進行了前瞻性隨訪，發現維生素D<25 nmol/L的受試者身體功能下降的可能性更大[21]。同樣與我國生活環境、地理位置相似的韓國、日本，老年肌肉減少癥人群血清維生素D水平較正常對照組降低[22-23]。而治療肌肉減少癥方面，單獨使用維生素D或維生素D類似物干預治療肌肉減少癥的研究較少，英國肌肉骨骼老化研究中心的薈萃分析發現維生素D3聯合阻力運動鍛煉可疊加改善老年人的肌肉力量[24]。日本一項隨機對照試驗中鏈三酰甘油與亮氨酸聯合維生素D補充同樣可以改善體弱老年人的肌肉力量和功能[25]。雖然現有的研究數據無法證明維生素D缺乏與肌肉減少癥的發生發展存在明確的因果關系，但可以肯定保持充足的維生素D水平可以降低老年肌肉減少癥的發生率。現將進一步闡述維生素D影響肌肉減少癥的可能作用機制，為進一步明確維生素D與肌肉減少癥的關系提供理論依據。

2.1肌肉退化及脂肪浸潤 隨著年齡的增長，肌肉衰老是肌肉逐漸退化和脂肪浸潤的復雜過程，而肌肉衰老常引起骨骼肌質量減退和肌力下降，導致肌肉減少癥的發生。研究表明，維生素D缺乏常伴隨著肌肉退化的發生，協同細胞老化，從而導致肌肉內脂肪浸潤及蛋白水解。維生素D可影響c-Jun氨基端激酶信號通路從而激活非酯化脂肪酸誘導的肌肉萎縮通路，導致脂肪浸潤，引起肌肉衰老。Girgis等[26]研究發現，維生素D還可通過調節共濟失調-毛細血管擴張突變基因、癌基因(myc)、視網膜母細胞瘤蛋白、細胞周期調節蛋白 D1的表達抑制成肌細胞增殖，阻滯細胞周期和減緩肌肉衰老。在脂肪細胞中，維生素D能直接抑制促分裂原活化的蛋白激酶亞族p38磷酸化以及核因子κB信號活化，提高胞質中核因子κB、抑制蛋白α亞基表達，同時減少核因子κB亞基p65磷酸化，引起肌肉內脂肪組織浸潤[27]。臨床研究發現，血清維生素D水平與骨骼肌細胞內的脂肪儲存量相關[28]。低生理濃度的1，25(OH)2D(10-11、10-13mol/L)可導致過氧化物酶增殖物激活受體γ2的上調和脂滴的形成，高生理濃度的1，25(OH)2D(10-7、10-9mol/L)則可減少小鼠胚胎成纖維細胞向脂肪細胞分化,從而抑制脂質儲存[29]。綜上所述，維生素D缺乏可致肌肉退化及脂肪浸潤，引起肌肉衰老，從而導致肌肉減少癥的發生。

2.2胰島素抵抗 胰島素抵抗是胰島素在其靶器官或靶組織(包括骨骼肌、脂肪組織)的生物學作用降低。胰島素抵抗可減弱蛋白質合成通路的信號，降低肌肉質量并促進肌間脂肪浸潤。研究發現，血清維生素D水平降低與胰島素抵抗發病密切相關[30]，維生素D通過其受體在肌肉與胰島β細胞中發揮自分泌與旁分泌的作用，具體機制如下：①維生素D可通過調節鈣通道促使胰島β細胞分泌胰島素，胰島素能夠促進骨骼肌對葡萄糖的攝取，另外Ca2+具有增加誘導葡萄糖轉運蛋白的表達以及促進肌肉細胞攝取葡萄糖的能力，從而促進蛋白質合成。Zhou等[31]發現補充1，25(OH)2D3能顯著改善非酯化脂肪酸誘導的肌小管葡萄糖攝取抑制，增加肌小管的直徑，防止肌肉萎縮，并逆轉肌肉中非酯化脂肪酸誘導的胰島素抵抗。②維生素D還能增加過氧化物酶增殖物激活受體γ共同激活劑1的表達，參與脂肪酸氧化、氧化磷酸化、ATP生成等途徑，為細胞氧化供能，恢復細胞功能，減少胰島素抵抗[32]。③維生素D還可抑制白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8等炎癥細胞因子生成，避免胰島素干擾信號轉導通路在骨骼肌、脂肪組織的激活，從而改善這些組織的胰島素敏感性，維生素D缺乏導致的全身胰島素抵抗會進一步降低全身肌肉質量[33]。維生素D具有保護胰島β細胞、降低胰島素抵抗的作用，通過減少對肌肉結構和功能產生的負面影響，防止肌肉減少癥的發生[34]。

2.3線粒體功能紊亂及氧化應激 線粒體功能紊亂對促進人體衰老有重要影響。線粒體DNA缺乏保護性蛋白，較難完成自我修復，易受到氧化而發生損傷，線粒體基因組一旦發生突變，缺乏的內含子使得線粒體難以保持基因完整性，蛋白質合成及電子傳遞通路受損，影響氧化磷酸化途徑，從而導致ATP合成降低，加快骨骼肌衰老進程，同時衰老的骨骼肌產生大量活性氧類，促進肌肉減少癥的發生[35]。維生素D的肌肉保護作用包括調節Ca2+穩態、抗氧化應激反應、穩定線粒體功能。首先，維生素D可影響鈣穩態，在調節骨骼肌張力和收縮中起重要作用，骨骼肌纖維中的線粒體可通過吸收由肌質網釋放的Ca2+刺激ATP的產生。在缺乏維生素D的骨骼肌模型中發現，Ca2+是胞質溶膠與線粒體能量代謝相互作用的重要信號分子，維生素D缺乏會減少Ca2+對肌質網的再攝取，從而延長肌肉收縮的舒張期，導致線粒體對Ca2+攝取不足，最終影響細胞代謝穩定性[36]。其次，維生素D可通過增加超氧化物歧化酶1和線粒體超氧化物歧化酶2的mRNA表達等多種生化過程阻礙細胞內氧化應激，加強對端粒序列的保護，維持染色體的正常復制[37]。研究證實，維生素D缺乏可增加活性氧類介導的細胞毒性，加劇組織氧化應激并誘導細胞凋亡，從而加速肌肉衰老[38]。由此可見，維生素D在線粒體攝取Ca2+中起重要作用，維生素D缺乏誘發活性氧類生成，對線粒體功能產生有害影響，進而導致肌肉萎縮。

2.4VDR基因多態性 VDR廣泛存在于骨骼肌，VDR通過與G蛋白偶聯介導胞內Ca2+高表達和蛋白質合成，有利于骨骼肌纖維變粗和肌力增加，而VDR的過表達則會引起肌肉再生受損[39]。VDR基因多態性與骨骼肌特征有關，目前研究主要集中于ApaI(rs7975232)、BsmI(rs1544410)、FokI(rs2228570)和TaqI(rs731236)四個位點。最初的研究集中在BsmI多態性。Geusens等[40]發現與B/B基因型攜帶者相比，BsmI b/b的股四頭肌和握力更高。BsmI和TaqI變異具有連鎖不平衡性，且與骨骼肌強度有顯著的單倍型相關[41]。隨后的研究才逐漸確定了VDR單倍型的重要性。目前的研究集中在FokI多態性，因FokI影響該基因的翻譯起始位點從而使其具有更多潛在的功能多態性。FokI多態性是第二個外顯子的T/C轉變，導致截短蛋白具有增強的反式激活能力，直接影響骨骼肌細胞發育。骨骼肌細胞中VDR-蛋白高表達可以促進肌肉生長和肌力增強，FokI多態性是決定肌量和肌力的關鍵基因。兩項針對人體的研究均表明FokI多態性與骨骼肌質量和強度下降有關。Roth等[42]發現FokI純合子男性的脂肪含量低，肌肉減少癥的風險比對照組高2.2倍。另一項研究表明，與雜合性或對照患者相比，FokI多態性的純合性與股四頭肌強度降低有關[43]。研究證實，VDR基因多態性與骨骼肌特征及肌肉減少癥相關，FokI F/F基因型骨骼肌減少癥的風險較f/f基因型高1.3倍，F等位基因可能是肌肉減少癥的風險基因[44]。總之，VDR基因多態性可能影響骨骼肌質量和功能，但未來的臨床研究應考慮維生素D水平與VDR基因型的相互作用，從而決定VDR多態性基因篩查是否可作為干預肌肉減少癥的一項措施。

3 維生素D在肌肉減少癥治療中的補充建議

目前，通過補充維生素D提高血清25(OH)D血清水平以降低肌肉減少癥風險的最佳目標仍沒有明確的指南。臨床研究證實，老年腦卒中患者連續2年每日補充維生素D(1 000 IU)可增加Ⅱ型肌纖維直徑[45]。缺乏維生素D的老年人每日補充800～1 000 IU維生素D有利于改善骨骼肌功能[46]。老年肌肉減少癥患者因肌肉力量、功能下降發生跌倒、活動障礙、平衡感減弱的風險增加，補充維生素D可使老年人跌倒的風險降低約19%[47]。針對老年人最新建議:60～70歲的老年人每日攝入600 IU，≥71歲的老年人每日攝入800 IU，目標血清25(OH)D水平為50 nmol/L；而對于跌倒和骨折風險較高的虛弱老年人，最低的血清25(OH)D水平應為75 nmol/L[48]。然而，通過補充維生素D或維生素D類似物來提高血清25(OH)D水平在個體間差異較大，可能與個體基礎的血清25(OH)D水平、飲食、地理位置、生活習慣和種族等因素有關。另外，推薦老年肌肉減少癥患者每日攝入適量的蛋白質和鈣劑，加強阻力訓練，以增強肌肉質量，提高生活質量。

4 展 望

目前，我國已經進入老齡化社會，肌肉減少癥極大地影響老年人的生活質量，因此亟須對老年肌肉減少癥進行深入研究。維生素D廣泛參與細胞增殖、骨骼肌蛋白質合成、氧化損傷及修復等過程，與人體肌肉健康密切相關，但維生素D對肌肉減少癥的相關作用機制尚未完全明確。關于維生素D與肌肉減少癥關系的研究大多為回顧性研究，臨床中維生素D用于肌肉減少癥的治療尚未達成共識。因此，今后需進一步深入探討維生素D影響肌肉減少癥發生發展的機制，開展大樣本前瞻性隊列研究，為針對不同人群通過補充維生素D防治肌肉減少癥提供個體化方案。