侵襲性肺曲霉菌病合并肺栓塞的藥學監護*

胡琴，孔旭東

(1.中南大學湘雅醫院藥學部，長沙 410008；2.中日友好醫院藥學部，北京 100029)

侵襲性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)一般發生于免疫功能受損的人群，如中性粒細胞缺乏、造血干細胞或實體器官移植、血液腫瘤、晚期獲得性免疫缺陷綜合征患者等。目前首選治療藥物是伏立康唑，次選治療藥物有兩性霉素B脂質體和艾沙康唑。棘白菌素類抗真菌藥用于初始藥物治療不耐受或無效時的補救治療[1]。伊曲康唑不用于免疫缺陷患者IPA的治療。IPA在自身免疫性疾病患者中并不常見，長期使用皮質類固醇和其他免疫抑制劑以及可能存在的肺病是危險因素[2]。華法林是預防和治療深靜脈血栓及肺栓塞所致血栓形成的口服抗凝藥，最常見的用藥風險是出血。通常采用監測凝血酶原國際標準化比值(international normalized ratio，INR)的方法，確保華法林處于安全有效的劑量范圍內。華法林與諸多藥物、食物存在相互作用，且有可能成為華法林用藥不良事件的原因。研究認為華法林與唑類抗真菌藥存在相互作用，聯合使用時應注意密切監測[3]。現報道1例IPA合并肺栓塞患者臨床治療中的藥學監護過程。

1 病例概況

患者，女，67歲，體質量60 kg，因反復發熱4個月余，呼吸困難伴暈厥20 d入住中日友好醫院。患者4個月前(2018年6月20日)無明顯誘因出現發熱，體溫最高38 ℃，伴左側胸部疼痛不適，無畏寒、寒戰、咳嗽、咯痰、盜汗、皮疹、關節腫痛，家中口服退熱藥物(具體不詳)效果不佳，仍有發熱。于2018年7月5日就診于當地醫院風濕免疫科，考慮“干燥綜合征”，予口服他克莫司1 mg，bid，甲潑尼龍片24 mg，qd(分別于2018年7月27日、7月31日、10月14日遞減4 mg，目前口服12 mg，qd)，入院治療2～3 d后無發熱，于2018年7月31日出院，院外規律口服他克莫司、甲潑尼龍片。患者于1個月前(2018年9月23日)無明顯誘因再次出現發熱，體溫最高39.6 ℃，伴寒戰，畏寒，咳嗽，痰少，偶有灰色痰液，無臭味，氣短無力，再次就診當地醫院風濕免疫科，入院血常規提示：白細胞1.59×109·L-1，肺CT提示：右肺上葉空洞形成，壁較厚，右腋下淋巴結腫大。暫停口服他克莫司，靜脈滴注氟康唑、頭孢他啶(具體用法用量不詳)，2018年10月1日患者體溫恢復正常。2018年10月4日患者晨起下地活動時突發呼吸困難，暈厥倒地，查血氣分析：氧濃度41%，pH值7.47，二氧化碳分壓5.72 kPa，氧分壓7.58 kPa；氧飽和度91%，雙下肢血管彩色B超提示：右側腘靜脈、脛后靜脈、右側小腿肌間靜脈血栓。計算機斷層攝影肺血管造影提示：雙側肺動脈栓塞。轉入呼吸科，2018年10月4—14日給予頭孢噻肟/舒巴坦、氟康唑治療，2018年10月4—9日同時給予依諾肝素鈉，每天2次抗凝治療，2018年10月10日改為口服華法林3 mg，后根據INR調整劑量為2.5 mg，INR值維持在3.06。2018年10月9日肺泡灌洗液半乳甘露聚糖檢測(GM試驗)：半乳甘露聚糖1.70 μg ·L-1，患者病程中無咯血、無心前區不適、飲食睡眠可，大小便正常。既往病史：慢性乙型肝炎病史30余年，其余無特殊。

2 主要治療過程

入院完善相關化驗及檢查，感染方面：(2018年10月24日)白細胞計數2.5×109·L-1、血紅蛋白112 g ·L-1、快速C-反應蛋白52 mg ·L-1，降鈣素原0.25 ng·mL-1、紅細胞沉降率37 mm·h-1。其他：D-二聚體定量1.1 mg ·L-1，血鉀3.3 mmol ·L-1。肺CT示：支氣管炎，右肺肺大泡，左下肺鈣化灶，右肺中葉及左肺舌段索條右肺上葉不規則薄壁空洞。風濕免疫科會診示：未分化型結締組織病。給予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q8 h，抗感染；甲潑尼龍片4 mg、骨化三醇膠丸0.25 μg、泮托拉唑腸溶膠囊40 mg每天1次口服，治療結締組織病；那曲肝素鈣注射液4000 U，q12 h，抗血栓治療。行支氣管鏡檢并進行肺泡灌洗液化驗及培養，細菌培養提示沙門菌屬，GM試驗：半乳甘露聚糖1.70 μg·L-1，培養無真菌生長。結合患者危險因素、臨床癥狀、影像學和GM試驗結果初步診斷IPA。2018年10月31日予伏立康唑200 mg，q12 h，口服(首日給予負荷劑量400 mg，q12 h)。2018年11月2日將那曲肝素鈣注射液改為華法林抗凝，首日劑量2.5 mg，第3天開始持續監測INR，并調整華法林劑量，2018年11月5日(2.5 mg)、2018年11月6日(2.5 mg)、2018年11月7日(2.0 mg)、2018年11月9日(1.5 mg)INR依次為1.32，1.73，2.25，2.52 。11月9日患者癥狀明顯好轉，無發熱，無不適，實驗室檢查(2018年11月5日)：白細胞總數3.31×109·L-1，血紅蛋白120 g ·L-1，快速C-反應蛋白5 mg ·L-1。體檢：雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，雙下肢無水腫，皮膚無出血點，復查肺CT示肺空洞較前有所吸收，準予出院。出院帶藥：①伏立康唑片200 mg，bid，po；②華法林鈉片1.5 mg，qd，po；③甲潑尼龍片4 mg，qd，po。

3 藥學監護

3.1臨床藥學監護點一：IPA的治療藥物選擇 美國感染病學會推薦伏立康唑為IPA首選治療藥物(強推薦；證據質量高)。替代治療包括兩性霉素B脂質體或艾沙康唑。對于確診為IPA的患者，可考慮聯合伏立康唑和棘白菌素類。不建議以棘白菌素類作為首選治療。建議IPA的療程6～12周或更長，治療時間很大程度上取決于患者免疫抑制程度及持續時間、感染部位和病情改善的證據[1]。根據患者的診斷和目前疾病狀況，建議給予伏立康唑單藥治療IPA，療程根據隨訪情況調整。同時患者使用華法林抗血栓治療，臨床藥師通過查閱文獻分析二者相互作用和聯合用藥的可行性。

3.2臨床藥學監護點二：抗真菌藥物和華法林相互作用的文獻學習和藥學監護 華法林是維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA，亦稱香豆素類)，其給藥方案受遺傳因素、膳食因素和藥物相互作用等影響。大量藥物通過各種機制與VKA發生相互作用，確定有臨床意義的藥物相互作用比較困難，因為證據非常有限或影響幅度較小[3]。CYP2C9是華法林代謝的主要肝藥酶，許多藥物通過抑制CYP2C9，抑制華法林的代謝，導致PT/INR延長，如三唑類抗真菌藥物。此外，現已證實CYP2C9基因的遺傳變異會影響華法林的所需劑量，但研究顯示與VKORC1變異型相比其影響程度較小[4]。

NIWA等[5]的研究系統描述了抗真菌藥物對人肝微粒體細胞色素P450(CYP)活性的影響，比較了肝藥酶CYP2C9受抑制程度達50%時的抗真菌藥物濃度水平，結果表明三唑類抗真菌藥中咪康唑(2.0 μmol·L-1)是CYP2C9的最強抑制劑，其次是伏立康唑(8.4 μmol·L-1)和氟康唑(30.3 μmol·L-1)。在一項針對300萬例華法林使用者的病例對照研究中，聯合使用氟康唑與華法林對比頭孢氨芐聯合華法林治療，胃腸道出血導致住院治療的比例增加了近2倍[6]。氟康唑(400 mg·d-1，6 d)顯著抑制華法林代謝，華法林的主要代謝物S型異構體和R型異構體減少45%～88%[7]。

研究表明，與單用華法林相比，聯用氟康唑或伏立康唑后INR值分別平均升高2.18倍(P<0.000 1)和2.59倍(P=0.006 9)。計算華法林敏感指數(INR/華法林日劑量，WSI)以減少華法林劑量調整對INR值的影響。與單用華法林時的 WSI 值相比，聯用氟康唑或伏立康唑后INR值分別升高32.07倍(P<0.000 1)和3.28倍(P=0.009 6)[8]。與伏立康唑共同給藥時凝血酶原時間與基線凝血酶原時間的平均最大變化和效應曲線下的平均面積(AUEC)均顯著高于聯用安慰藥期間觀察到的平均值[9]。

研究發現，與單獨使用新型口服抗凝藥(達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)相比，非暴露性心房顫動患者同時使用氟康唑時，顱內出血、消化道出血等風險增加。酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等其他唑類抗真菌藥未發現與出血風險增加有關[10]。

臨床藥師追溯本例患者既往治療史和用藥史：2018年10月4—14日予氟康唑治療，2018年10月4—9日同時予依諾肝素鈉，每天2次抗凝治療，10月10日改為口服華法林3 mg·d-1，后根據INR調整華法林劑量為2.5 mg·d-1治療，INR值維持在3.06。

通過文獻學習和藥品說明書提示，臨床藥師認為氟康唑與華法林存在藥物相互作用，查詢lexicomp工具，提示“氟康唑可能增加維生素K類抗凝藥的藥物濃度”，相互作用的嚴重性為“重度(Major)”，風險分級為“D級，考慮治療改進”，發作時間為“遲發(Delayed)”，可靠性為“優(Excellent)”，建議經驗性減少華法林劑量(10%～20%)，需要密切監測華法林反應(包括INR監測、出血體征/癥狀)以指導進一步的劑量調整。在停用氟康唑后，根據INR值調整華法林劑量為每天2.5 mg。考慮到患者有華法林聯合三唑類抗真菌藥物的用藥史，且INR值受氟康唑的影響而對華法林進行了減量。2018年11月2日再次使用華法林時聯合三唑類抗真菌藥物伏立康唑，同樣存在藥物相互作用，臨床藥師查詢lexicomp工具，提示“伏立康唑可能增加華法林的藥物濃度和抗凝作用”，相互作用風險分級為“C級，建議監控治療”，嚴重性為“中度(Moderate)”，可靠性為“可(Fair)”，建議“在伏立康唑開始治療、劑量增加或停止治療、劑量減少時監測凝血功能指標(INR)、出血或血栓風險”。因華法林服藥后12～18 h起效，36～48 h達抗凝高峰，維持3～6 d，血清半衰期約37 h。綜上，臨床藥師建議該患者華法林初始劑量為2.5 mg，同時建議3 d后(2018年11月5日)開始監測INR，評估華法林抗凝效果并調整劑量。臨床藥師自華法林用藥3 d后連續3 d監測患者的凝血功能指標，注意到INR值(2018年11月5日1.32、2018年11月6日1.73)低于目標值范圍，但有升高的趨勢。2018年11月7日INR為2.25，達到目標范圍，醫師與臨床藥師預測華法林可能的血藥濃度升高和抗凝作用增強，2018年11月7—8日減量為2 mg·d-1，2018年11月9日INR升高至2.52，醫師在參考臨床藥師建議后調整華法林劑量為1.5 mg·d-1，出院維持治療。

3.3臨床藥學監護三：患者用藥依從性和監測可行性評估 患者用藥依從性較好，雖然口服抗凝藥與抗真菌藥物相互作用影響較小，但考慮到新型口服抗凝藥目前無合適的監測手段，且其他抗真菌藥長期使用存在的安全性問題，綜合討論后決定繼續伏立康唑聯合華法林治療，并對患者及家屬進行用藥教育。臨床藥師向患者交待病情和用藥情況，說明可能發生的出血風險及表現，告知使用華法林和伏立康唑治療期間定期監測INR的必要性，囑患者定期復查，不適隨訪。