放射性肺損傷的研究進(jìn)展

姜秀政 華玥祺 田振桃 溫義成

1 佳木斯大學(xué)研究生部，黑龍江省佳木斯市 154007；2 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院放化療科

在胸部惡性腫瘤放射治療過程中，放射性肺損傷(Radiation-induced lung injury，RILI)是常見的劑量限制性毒性之一，限制了可提供的更高照射劑量。RILI分為早期RILI即放射性肺炎(Radiation pneumonitis,RP)和晚期RILI即放射性肺纖維化(Radiation pulmonary fibrosis,RPF)，前者通常指發(fā)生在放射治療開始3個月內(nèi)的RILI，后者通常指發(fā)生在放射治療開始3個月后的RILI。RILI的出現(xiàn)對患者的生活質(zhì)量造成了很大的影響，嚴(yán)重的RILI甚至危及生命。

1 放射性肺損傷發(fā)生機(jī)制

RILI是由放射生物學(xué)和放射物理學(xué)等多因素共同參與、相互作用的結(jié)果，其發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，目前有以下幾種主流學(xué)說。

1.1 細(xì)胞損傷學(xué)說 人的肺泡上皮由Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞組成，分別占肺泡上皮細(xì)胞總數(shù)的90%和10%。Ⅱ型細(xì)胞是Ⅰ型細(xì)胞的前體，合成和分泌調(diào)節(jié)肺泡表面張力的肺表面活性物質(zhì)。肺組織接受電離輻射后產(chǎn)生活性氧(ROS)，ROS導(dǎo)致了細(xì)胞損傷，肺泡壁水腫和血管通透性增加，使蛋白質(zhì)滲入到肺泡腔進(jìn)一步降低肺泡間隔以及血管完整性，從而導(dǎo)致Ⅰ型肺泡細(xì)胞凋亡，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞驅(qū)動肺泡再上皮化，降低了微血管密度和氧氣灌注，從而導(dǎo)致了肺的放射性損傷[1]。

1.2 細(xì)胞因子學(xué)說 細(xì)胞因子學(xué)說是近年來研究的熱點(diǎn)。目前認(rèn)為RILI與轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等有關(guān)。TGF-β1是一種促纖維化生長因子，肺組織受到電離輻射會引起TGF-β1水平升高，TGF-β1通過與受體結(jié)合刺激成纖維細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)膠原蛋白、黏蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分的基因轉(zhuǎn)錄及蛋白合成，此外TGF-β1還能抑制膠原蛋白酶及纖溶酶原激活物的活性，減少肺間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解，從而導(dǎo)致了肺纖維化[2]。IL-6主要由成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生，其與RILI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時也被各型炎癥和免疫紊亂等研究所關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)放療前血漿中較高水平IL-6是RILI發(fā)生的高危因素[3]。一項(xiàng)研究表明治療前較低的IL-8水平與RILI的發(fā)生顯著相關(guān),這可能與炎癥因子IL-8 是通過激活上游基因NF-κB分泌，同時NF-κB可調(diào)節(jié)多個效應(yīng)基因，誘導(dǎo)靶基因mRNA的合成，上調(diào)腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性，增強(qiáng)放療對腫瘤細(xì)胞的殺傷力有關(guān)[2]。

1.3 免疫失衡學(xué)說 近年來研究發(fā)現(xiàn)Th1/Th2免疫應(yīng)答異常在RILI中起重要作用。Th1細(xì)胞主要通過分泌IFN-γ發(fā)揮作用，IFN-γ具有顯著的抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)作用，肺組織受到照射即刻產(chǎn)生IFN-γ，而過度的Th1免疫反應(yīng)主要導(dǎo)致急性放射性肺炎，Th2細(xì)胞分泌的IL-4和IL-13可以單獨(dú)或與TGF-β1/Smad3信號通路一起發(fā)揮作用，以刺激膠原生成，IL-4和IL-13早期較低，但隨時間推移逐漸增高，并維持在較高水平，導(dǎo)致了晚期肺纖維化的發(fā)生[4]。

2 放射性肺損傷相關(guān)影響因素

2.1 患者自身因素對RILI的影響 年齡是RILI主要影響因素之一，年齡越大發(fā)生RILI的概率越高。一項(xiàng)對96例肺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡>50歲是RP獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。林紅梅等[6]也得出了類似的結(jié)果，且發(fā)現(xiàn)年齡每增加1歲發(fā)生RP的危險(xiǎn)增加1.087倍。Robnett等[7]對接受放療的肺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)女性比男性更容易發(fā)生RILI，而其他研究則認(rèn)為男性與女性在RILI發(fā)生率上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5，8]。一項(xiàng)Meta分析顯示既往肺部疾病與RP風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[9]。Zhou等[10]研究發(fā)現(xiàn)肺氣腫是影響肺鱗癌患者≥2級RP和≥3級RP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Okubo等[11]通過回顧性分析71例接受立體定向治療的肺癌患者，發(fā)現(xiàn)亞臨床間質(zhì)性肺疾病與≥2級RP呈顯著正相關(guān)。近年來，有研究顯示吸煙對于RILI具有保護(hù)作用[9]，但吸煙者往往導(dǎo)致肺功能儲備下降，發(fā)生呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)也更高，因此并不提倡通過吸煙來減輕RILI。

2.2 劑量學(xué)因素對RILI的影響 早在20世紀(jì)90年代就有研究表明，當(dāng)全肺受到照射時6～8Gy 即可發(fā)生 RILI，當(dāng)只有部分肺體積受到照射時20～30Gy方可發(fā)生RILI[12]。由此可見，RILI的發(fā)生與照射劑量和照射體積有著密不可分的聯(lián)系，而劑量—體積直方圖(Dose volume his-togram，DVH)則可以準(zhǔn)確顯示各危及器官受照射的劑量和體積以及二者之間的關(guān)系，許多研究也證實(shí)其在RILI中的預(yù)測作用。隨著調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)和圖像引導(dǎo)放射治療(IGRT)在臨床中廣泛應(yīng)用，新的劑量分布特點(diǎn)隨之而來，即臨床上出現(xiàn)的低劑量、大體積的分布特點(diǎn)，因此，V5、V10預(yù)測RILI越來越受到學(xué)者們的關(guān)注。有研究表明，相對于適形放療，調(diào)強(qiáng)放療V5的預(yù)測性能可能更好[13]。沙莎等[3]回顧性分析106例中晚期NSCLC放療患者，發(fā)現(xiàn)V5≥60%患者的RILI發(fā)生率為42.0%，而V5<60%患者的RILI發(fā)生率為19.6%。呂秋波等[14]回顧性分析103例NSCLC放療患者發(fā)現(xiàn)當(dāng)雙肺V5≥52.22%、患側(cè)肺V5≥62.03%、健側(cè)肺V5≥43.60%、患側(cè)V10≥55.67%時可導(dǎo)致≥2級RILI放射率增高，而較<2級的RILI相比，兩者V15、V20、V30等其他參數(shù)則無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一研究結(jié)果表明V5、V10可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的RILI。V20、V30與MLD為既往研究最多的預(yù)測因素，且被證實(shí)與RILI的發(fā)生率相關(guān)。朱成斌等[8]通過對247例肺癌患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)V20>28%、MLD>13Gy是急性RILI發(fā)生率的獨(dú)立影響因素。Claude等[15]研究發(fā)現(xiàn) V30>13%是發(fā)生RP的危險(xiǎn)因素，吳萬艷等[16]也得出了類似的結(jié)論，認(rèn)為V30≥5.35%是急性RILI的危險(xiǎn)因素。由此可見，雖不同研究所得出的具體數(shù)值不盡相同，但DVH參數(shù)仍是預(yù)測RILI的重要依據(jù)，且通過DNH圖上某一個參數(shù)來預(yù)測RILI存在一定的局限性，通過DVH圖的形狀的來預(yù)測RILI的發(fā)生可能更準(zhǔn)確。

2.3 遺傳因素對RILI的影響 單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)是近年來研究最多的遺傳因素，主要指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。Pu等[17]在對201個NSCLC肺癌患者的11 930個SNPs的研究中發(fā)現(xiàn)其中9個SNPs與RILI顯著相關(guān)，而位于CDK1的3’UTR區(qū)域的rs10711最為顯著。Hildebrandt等[18]發(fā)現(xiàn)12個常見的SNPs與RP的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，攜帶3個和≥4個以上風(fēng)險(xiǎn)基因型的患者發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)分別是攜帶0～2個風(fēng)險(xiǎn)基因型的患者的13.3倍和69.4倍。因此，通過對惡性腫瘤患者的SNP測定可以發(fā)現(xiàn)RILI的易感人群，采取相關(guān)措施降低RILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 放療聯(lián)合其他治療對RILI的影響 腫瘤患者以綜合治療為主，多數(shù)情況下患者需要放療與其他治療方式先后或同時進(jìn)行，這可能會使輻射所致的肺損傷變得敏感。Dang等[19]對433名局部晚期NSCLC患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示接受術(shù)后放療的患者比未手術(shù)接受放療的患者發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)更高，術(shù)后放療組≥2級和≥3級RP的發(fā)生率分別為50%和16%，而非手術(shù)組分別為38%和9%，這可能是由于肺體積減小和肺對放化療的耐受性降低所致。腫瘤患者放療的同時應(yīng)用博來霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、紫杉醇等化療藥物是會導(dǎo)致肺毒性進(jìn)一步增加。沈文斌等[20]的研究結(jié)果顯示合并化療者晚期肺損傷發(fā)生率顯著增加，且為晚期肺損傷的獨(dú)立影響因素。一項(xiàng)Meta分析顯示序貫化療較同期化療RP風(fēng)險(xiǎn)增加，通常延長整體治療時間，通常會使毒性作用會降低，而這一結(jié)果可能是同期化療較序貫化療使用了強(qiáng)度相對低的化療劑量或方案所導(dǎo)致[9]。近年來免疫治療飛速發(fā)展，在PACIFIC研究中，NSCLC患者以2∶1的比例分別在接受放化療后的1～42d內(nèi)接受durvalumab治療或安慰劑，結(jié)果顯示durvalumab組肺炎/放射性肺炎發(fā)生率為33.9%，安慰劑組肺炎/放射性肺炎發(fā)生率為24.8%[21]。目前針對放射治療聯(lián)合免疫治療是否會增加肺毒性的研究較少，還有待進(jìn)一步研究。

3 放射性肺損傷的防治

目前RILI缺乏有效的治療藥物，因此RILI的預(yù)防比治療更有意義。在前面，筆者綜述了RILI與患者自身因素、劑量學(xué)因素、遺傳因素、治療情況之間的聯(lián)系，那么在預(yù)防RILI的時候就要關(guān)注以上四點(diǎn)因素，其中患者自身因素、遺傳因素通常無法干預(yù)，患者接受的其他治療很多時候能做的同樣有限，所以劑量學(xué)因素應(yīng)是關(guān)注的重中之重。在藥物治療方面，筆者對近年來學(xué)者們的研究結(jié)果進(jìn)行如下歸納。

3.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是臨床中治療早期RILI最常見的藥物，糖皮質(zhì)激素具有非特異性抗炎作用，早期可以抑制炎性滲出，晚期可以減少肉芽組織形成。譚永紅[22]研究認(rèn)為胸部放療患者出現(xiàn)有咳嗽、氣急癥狀2周時給予單日累計(jì)劑量20～40mg甲強(qiáng)龍相當(dāng)劑量的短程激素治療為一種合理、高效的激素用藥方案。

3.2 阿米福汀 阿米福汀是首個被廣泛認(rèn)可的廣譜細(xì)胞保護(hù)劑，可降低放射治療毒性，提高患者對放射治療的依從性，阿米福汀進(jìn)入體后經(jīng)代謝成為具有活性的WR-1065和硫醇自由基，WR-1065可消除放射線產(chǎn)生的自由基，從而產(chǎn)生防護(hù)作用[23]。然而在臨床實(shí)踐中，由于藥物作用時間短、僅能靜脈注射給藥和惡心、嘔吐、低血壓等副作用，阿米福汀的使用也會受到一定的限制。

3.3 其他 除上述兩種在臨床中廣為應(yīng)用且被證實(shí)有效的藥物之外，也有研究報(bào)道其他藥物針對RILI也有一定保護(hù)作用。有研究表明氨溴索可以減輕RILI，改善生活質(zhì)量，一項(xiàng)對106 例胸部放療患者的研究發(fā)現(xiàn)氨溴索霧化吸入可降低RILI的發(fā)生率[24]。此外，多烯磷脂酰膽堿、己酮可可堿、ACEIs、異黃酮、姜黃素水楊酰單酯等也可以減輕肺的放射性損傷。

綜上所述，隨著精準(zhǔn)放療時代的到來，正常組織對輻射的暴露相對減少，但許多患者仍會出現(xiàn)RILI。目前對于RILI的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，缺乏有效的治療藥物，雖有研究表明多種藥物具有防護(hù)作用，但仍需大量臨床研究證實(shí)，故如何降低RILI的發(fā)生顯得尤為重要，RILI的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如劑量學(xué)參數(shù)、輻射敏感性和治療因素以及患者特征等，因此放療前應(yīng)充分評估以上多種因素，擇優(yōu)選擇放療計(jì)劃。