宮腔粘連臨床病因學及診療研究進展

許阡，王祎祎，臧春逸

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）是由于多種原因造成子宮內膜基底層損傷后繼發的肌壁間相互粘連，可致宮頸管、子宮腔部分或全部閉塞[1]。自Fritsch[2]首次對IUA 進行定義以來，其發病率、病因和癥狀等相繼為學者報道，并將IUA 相關的月經異常、周期性腹痛和不孕等合并癥統稱為Asherman 綜合征[3]。然而，誘發IUA 的臨床病因尚未完全闡明。研究顯示，IUA 可能是由宮腔操作、宮腔感染、子宮內膜血流低灌注等多因素介導的子宮內膜損傷性疾病[4-5]。宮腔鏡檢查是診斷IUA 的金標準，宮腔鏡宮腔粘連分離術（transcervical resection of adhesions，TCRA）是治療IUA 的首選方法[1]。術后需采取輔助治療預防粘連的復發，但目前輔助治療方法眾多，最優選擇尚無定論，臨床上常聯合應用。現就IUA 形成的臨床病因及診療相關研究進行綜述。

1 IUA 臨床病因學

1.1 子宮腔操作 臨床上常見的子宮腔手術操作，往往有潛在導致子宮內膜基底層損傷的風險，可能是IUA 形成的最主要因素。Xiao 等[6]報道94.3%的IUA 患者均有子宮腔操作史，而90%的IUA 繼發于妊娠期宮腔操作[7]，這可能是由于在雌激素作用下，妊娠期子宮內膜基底層通常富含血管網且更為疏松，一旦妊娠突然終止，雌激素水平驟降，子宮內膜新生血管受抑，進而造成局部氧和營養供應缺乏而使內膜增生受抑[8]；此外，在宮腔手術操作的應激下，黏附因子等炎性介質的大量反應性滲出，也進一步阻礙了內膜的自我修復，促使IUA 發生[9]。非妊娠期實施子宮腔操作，亦可能不同程度地對子宮內膜基底層甚至子宮肌層造成損傷導致IUA[10]。因此，IUA的主要病因為醫源性子宮內膜損傷，終止妊娠相關性子宮內膜損傷、宮腔胚物殘留（retained products of conception，RPOC）、宮腔操作手術方式均可能會影響IUA 的形成[7]。

1.1.1 終止妊娠相關性子宮內膜損傷 終止妊娠時間與IUA 的發生密切相關，妊娠中晚期終止妊娠較妊娠早期IUA 的發病率和程度更嚴重。在所有流產患者中，IUA 發病率在6%～30%之間，在分娩后行刮宮患者，IUA 發病率可高達25%[11]。Zhu 等[9]研究發現，妊娠中期終止妊娠時患者繼發性閉經癥狀和重度IUA 的發病率（69.6%vs.36.3%）明顯高于妊娠早期終止者（36.7%vs.7.2%），推測可能是由于孕周增加，宮內妊娠組織物增加，其面積在宮腔內占比增大，故剝離胎盤、胎膜所需的宮腔操作時間相對更長，可能造成更為廣泛的內膜損傷，IUA 風險增大[7]。

妊娠終止后選擇不同的刮宮時機，亦可能影響IUA 形成。50%流產患者的宮內妊娠物會在2 周內自然排出[5]，藥物治療可達到手術刮宮效果，因此建議采用藥物治療方法以減少手術創傷引起的IUA。如果短時間內藥物治療無效，則必須盡早采取手術治療，手術間隔越長，術后發展為IUA 的可能性會增加[12]。足月產后如需刮宮，刮宮與分娩間隔時間越久，IUA 發病率可能越高。Hooker 等[13]研究顯示，在分娩后24 h 后進行刮宮術，IUA 形成概率可增加至29%～37.5%。如產后2～4 周行刮宮術，IUA 形成風險則會更高[5]，考慮可能是由于產后時間延長，子宮復舊肌壁相互貼合導致。因此，流產患者在藥物治療后2 周仍未流凈，需盡早刮宮；分娩后患者如需干預則需盡早進行，以減少IUA 的發病率。

流產后多次手術清宮可能會增加子宮內膜受損風險，增加IUA 發病率。與僅行單次流產刮宮者相比，多次刮宮可增加1 倍以上的IUA 患病率[14]。Dreisler 等[15]研究顯示，有2 次及以上流產刮宮史的女性，其IUA 發病率可高達30.6%。2015 年我國宮腔粘連臨床專家共識亦明確指出，多次人工流產刮宮后IUA 發病率可高達25%～30%[1]，多次流產刮宮及流產后反復刮宮可能為IUA 形成的重要危險因素，因此有學者建議應盡可能避免在流產后行非必要的刮宮術及其他宮腔操作[16]。

1.1.2 RPOC 其是指在流產或分娩后胚胎或胎盤組織仍滯留宮腔難以自然排出，可繼發于流產、終止妊娠、自然分娩或剖宮產術后，RPOC 可能是導致IUA 發生的潛在高危因素之一[5]。Mentula 等[17]研究表明，約17.4%～30.0%的臨床IUA 形成與RPOC 有關，推測可能由于殘存胚胎和絨毛組織可在活化成纖維細胞后，促進膠原組織合成增加，進而通過誘導內膜纖維化并增加感染風險，導致IUA 發生，RPOC 可能增加IUA 患病風險4.5 倍（OR=5.5，95%CI：1.46～20.79，P=0.012）。馬媛媛等[18]研究發現，RPOC持續2 個月是患者并發IUA 的危險因素（OR=3.378，95%CI：1.076～10.603，P=0.037）。稽留流產作為臨床常見的一種RPOC，雖然胚胎已停止發育，但是胚胎及組織物仍未排出，易誘發感染、出血，繼而內膜組織機化、粘連，稽留流產清宮繼發IUA 發病率可高達30.9%[12]。因此，臨床上需警惕妊娠后導致的RPOC，尤其是稽留流產，以便從一定程度上降低IUA 的發生風險。

1.1.3 宮腔操作手術方式 宮腔操作手術方式，其可能對宮內環境產生差異化的干擾，不同程度地對子宮內膜基底層甚至子宮肌層造成損傷，進而影響IUA 的發生。對于RPOC 采用不同手術方式后，宮腔鏡檢查發現IUA 的總發病率在6%～22%，存在很大的差異[19]。目前RPOC 手術治療方法主要有傳統刮宮術和宮腔鏡胚物殘留切除術兩種。多篇文獻報道指出，宮腔鏡胚物殘留切除術優于刮宮術，采取宮腔鏡手術IUA 的發病率僅為4.2%～13%，而傳統刮宮術則為30.8%～35.9%[14，19-20]，其原因可能是宮腔鏡手術可直接觀察宮腔，識別宮內殘留組織，選擇性將其排空，內膜損傷減小，IUA 的發病率低，并發癥發生率低，其后妊娠率亦高[13，20]。

IUA 發生除與妊娠期間宮腔操作有關外，部分婦女因子宮肌瘤、內膜病變、子宮畸形等需宮腔手術治療或矯正，術中也可能造成內膜損傷，繼發IUA 形成。早期文獻報道宮腔鏡單發子宮肌瘤和多發子宮肌瘤切除術，IUA 發病率分別為31.3%和45.5%[12]，這可能是由于術中使用電能器械造成對子宮肌壁難以逆轉的熱損傷，導致術后肌壁創面難以修復，進而導致IUA 發生。有文獻報道，僅用單極切開子宮內膜層聯合非能量器械（微剪刀等）鈍性分離黏膜下肌瘤邊界，避免電能直接接觸子宮肌壁，可以有效地降低黏膜下肌瘤術后IUA 發病率至4%[21]。24%的宮腔鏡子宮縱隔切除術后有發生IUA 風險[19]，這可能是因為患者先天性子宮發育異常導致RPOC 發生風險增加，宮腔內慢性炎癥增加了IUA 形成概率[5]。Ludwin等[22]研究發現，寬大的子宮縱隔類型可能導致更頻繁的術后干預，因而可能是子宮縱隔切除術后再粘連形成的重要預測指標。宮腔鏡子宮內膜息肉切除手術受息肉數目、大小及術者操作習慣等因素影響，術后IUA 發病率仍有3.6%[23]，其原因可能是術中損傷了子宮內膜基底層，甚至子宮肌層，對子宮內膜造成了永久性損傷，導致IUA[12]。綜上，宮腔操作手術方式均應以減少子宮內膜基底層或肌層損傷為宗旨進行選擇，以期減少IUA 發病率。

1.2 宮腔感染 宮腔感染可能引起IUA 的發生。目前，引起IUA 的唯一明確的感染因素是生殖器結核[14]。有文獻報道，5.7%的IUA 患者是子宮內膜結核所致[6]。研究發現，結核分枝桿菌感染宮腔后，可導致內膜組織產生局灶性或多處潰瘍、壞死或出血，被結核桿菌破壞的內膜可發生致密粘連以致完全性宮腔閉塞[24]。通常無宮腔操作史患者宮腔感染結核桿菌即可發生較嚴重的IUA，經抗結核藥物及手術治療后仍會存在致密粘連，導致患者閉經和不孕，預后欠佳[5]。

除生殖器結核外，其他宮腔炎性感染在IUA 形成的病因學作用仍具有廣泛爭議[23]。雖然IUA 的基本病理學仍然未知，但是目前證據表明，IUA 可能與子宮內膜基底層損傷后大量炎性物質滲出，細胞外基質沉積，成纖維細胞增生活躍以及子宮內膜上皮與間質細胞再生障礙有關[25]。有研究顯示，中重度IUA 患者中合并慢性子宮內膜炎者術后再粘連率44.8%，明顯高于無子宮內膜炎患者（20.8%）[26]，提示慢性炎癥可能在粘連再形成中起作用。但很少有直接證據能證明炎性感染是IUA 的誘發因素[17]。如何預防內膜感染誘發IUA 的發生目前也存爭議，宮腔手術圍手術期預防性應用抗生素也缺乏高質量證據推薦（C 級證據）[1，21]。

1.3 子宮內膜血流低灌注 IUA 的形成可能與內膜新生血管減少和缺氧有關，因此影響子宮內膜血流低灌注的因素可能引起IUA，如子宮動脈栓塞術、產后子宮加壓縫合（即B-Lynch 縫合）以及宮腔支撐球囊的不規范應用等[26]。據報道，子宮動脈栓塞后IUA的發病率為10.2%～14.0%，如果在子宮肌瘤切除術前進行子宮動脈栓塞術，IUA 的發病率可升高至18%～30%，目前研究已經證實IUA 是公認的子宮動脈栓塞的并發癥，且子宮動脈栓塞術后的IUA 比手術創傷引起的IUA 更嚴重[27]。B-Lynch 縫合一般用于治療嚴重的產后出血，加壓縫合子宮，造成“暫時性”宮腔閉鎖，從而達到止血目的，研究顯示B-Lynch縫合后IUA 的發生率在19%～27%，考慮可能與縫合后宮腔相互貼合，局部血運受阻有關，故B-Lynch 縫合與IUA 的發生相關[28-29]。IUA 分離術后常應用宮腔支撐球囊以減少粘連的再次形成，但宮腔球囊壓力過大，會阻礙子宮內膜的血液供應，從而阻礙子宮內膜的再生，增加IUA 的發生率，建議術中球囊液體應控制在4～5 mL[1，30-31]。

1.4 其他因素 除上述易感因素外，可能還有個別體質因素，如年齡、種族、營養狀況、放射線接觸與IUA 形成相關[4，14]。另有研究發現，IUA 的發生可能與陰道微生物菌群的改變有關，50%的IUA 患者的陰道乳桿菌比例顯著降低[32]。另有文獻報道，IUA 患者尤其是中、重度IUA 患者的子宮體積明顯小于正常子宮體積，考慮此情況亦與IUA 形成有關[30]。

2 IUA 診斷及分類

宮腔鏡檢查能對IUA 的臨床特征給予客觀描述，可全面評估宮腔形態、子宮內膜分布及損傷程度，目前是診斷IUA 的金標準，有條件者應作為首選。缺乏宮腔鏡設備時，子宮輸卵管造影術（hysterosalpingography，HSG）和宮腔聲學造影（saline infusion sonography，SIS）也可作為替代檢查，HSG 診斷的敏感度和特異度分別可達75%～81%和80%，但其可致高達39%的假陽性率，且不能評價IUA 性質及程度；SIS 診斷優劣與HSG 大致相同，作為IUA 的診斷工具在一定程度上應用受限。磁共振成像（MRI）暫不能用于IUA 的診斷工具，需要進一步評估及實踐研究[21]。

重度IUA 嚴重影響患者的月經生理與生殖預后，因此對其進行分級評分十分必要，但目前其分類條目繁雜，缺乏統一的分類標準，其中最常用的是美國生育學會（American Fertility Society，AFS）和歐洲婦科內鏡協會（European Society of Gynecological Endoscopy，ESGE）的評分量表[21]，但兩者均忽略了可直接反映粘連嚴重程度和影響生殖預后的重要指標，故2015 年中華醫學會婦產科學分會提出了中國IUA 診斷分級評分標準，從粘連范圍、粘連性質、輸卵管開口狀態、子宮內膜厚度（增殖晚期）、月經狀態、既往妊娠史以及既往刮宮史7 個方面進行評估[1]，將與治療結局密切相關的臨床指標納入IUA 分級分類，進行綜合考量。

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3 IUA 的治療

目前對于IUA 的治療僅針對有生育要求的Asherman 綜合征的患者，無癥狀IUA 的治療風險大于獲益[1，10]。IUA 治療以恢復宮腔解剖學形態及宮腔容積、治療相關癥狀、預防再粘連形成、促進子宮內膜再生修復及生育能力恢復為基本治療目標。手術治療是IUA 治療的金標準，但由于重度IUA 術后再粘連率可高達62.5%[16]，因而術后采取適宜的輔助治療亦不容忽視。盡管相關的輔助治療方法眾多，但缺乏大樣本量、隨機對照研究的證據，其用于IUA 術后再粘連預防的最優選擇尚無定論，目前臨床上常聯合應用減少IUA 再粘連。

3.1 手術治療 TCRA 是治療宮腔粘連的首選方法，解除粘連并恢復正常的解剖[28]。目前宮腔鏡常用的分離粘連的器械主要有能量器械和機械器械，選擇不同手術器械可對術后IUA 的發生造成不同程度的影響。能量器械主要有單極、雙極和激光。單極器械精確，止血效果好，但易引起灌流液過量吸收-體液超負荷-低鈉血癥；雙極器械對組織產生的電熱效應更小，并發癥出現較少；激光雖然精確，但容易穿孔[1，28]。機械器械主要有微剪刀和擴張棒。機械器械與能量器械相比，止血效果較差，剪切力度不大，且對于堅韌的致密粘連實施手術困難[33]。但不容忽視的是，其可避免對內膜產生電熱損傷，保護殘留內膜，術后較能量器械可明顯降低IUA 評分，提高妊娠率和活產率[1，34]。

3.2 宮內屏障治療 TCRA 術后放置宮內屏障治療，目的是在子宮內膜愈合的過程中，將宮腔兩側壁分離，從而預防粘連的再次形成[35]。常用的宮內屏障包括固體屏障和半固體屏障，前者主要包括宮內節育器、支架和球囊，后者目前主要代表為透明質酸。宮內節育器是早期預防IUA 的宮內屏障治療方式，已有文獻報道，宮腔內不推薦放置含銅節育器，可能會引起局部內膜炎癥導致IUA 的形成，T 型節育器表面積小物理屏障效果欠佳，而含孕激素的節育器因對內膜的抑制作用而停用[21，35]。近年有相關個案報道其自行設計研發宮內支架[29，36]，但因樣本量小，隨訪時間短，不能全面評估支架對IUA 預后的影響，需長期隨訪。較多文獻支持，宮腔放置球囊功效要優于宮內節育器，月經改善明顯[4，37]。Foley 球囊和Cook球囊作為IUA 術后置于宮腔的傳統類型，可通過發揮物理屏障作用一定程度上預防再粘連形成；宮腔適型球囊為一種新型宮腔球囊，形狀為倒三角形，與宮腔形態相似，可適形充盈宮腔、引流出宮腔內出血、炎性滲出液，減少感染機會，亦可向宮腔注射抗粘連藥物，其宮頸管處的球囊，可防止宮內藥物流出，同時防止球囊脫落，術后IUA 再粘連率及降低IUA 術后評分效果明顯優于Foley 球囊[1，31，38]。

半固體屏障主要包括透明質酸凝膠。透明質酸凝膠可以在修復子宮內膜時分離內膜，防止粘連和纖維組織形成，并可通過抑制粒細胞的遷移和吞噬作用以及血小板的沉積，從而抑制粘連的形成。目前，透明質酸凝膠生物制品已通過透明質酸的酯化和交聯進行制備，廣泛用于防止術后粘連[39]。但目前透明質酸凝膠預防粘連效果可能略遜于宮內固體屏障[4]，且多用于一級預防，對于TCRA 術后放置透明質酸凝膠的二級預防效果尚存在爭議[37]。

3.3 促進子宮內膜再生治療

3.3.2 羊膜治療 近年一些醫療機構開始將羊膜用于IUA 的治療中。相關的作用機制可能包括：羊膜含有干細胞樣細胞，覆蓋內膜受傷區域并作為生物學支架，可通過激活上皮細胞增殖、遷移、分化，促進內膜再生、抑制炎癥反應、抗纖維化，起到生物屏障作用，可明顯減低IUA 復發率，改善月經量[1，11]。羊膜雖為異物，但移植后幾乎不出現急性反應[40]。對于重度粘連患者行TCRA 術后，新鮮羊膜和干羊膜的應用均可以降低IUA 的再粘連率。但有研究認為，新鮮羊膜比干羊膜更有效[16]。然而，羊膜本身有高度的柔性且容易降解，需要附加的機械支撐，臨床上羊膜常覆蓋在宮腔支撐球囊上以便與宮腔內膜損傷面實現更充分的貼合，以達到更好的治療效果[11]。

3.3.3 干細胞治療 子宮內膜基底層具有干細胞活性，局部子宮內膜干細胞的增殖修復障礙可能導致粘連。干細胞已在許多研究中被報道用于治療IUA，干細胞宮腔注射后，通過“歸巢效應”至內膜受傷部位，通過分泌趨化因子募集細胞，分化為子宮內膜干細胞，從而具有促進子宮內膜增生修復和逆轉子宮內膜纖維化的潛在治療作用[10，41]。骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）、經血的干細胞（menstrual blood-derived stem cell，MenSC），現已應用于臨床，BMSC 是最早應用于IUA 治療的干細胞，宮腔內移植后可促進內膜腺體再生，減少纖維瘢痕，增加雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）表達，逆轉損傷內膜細胞對雌激素的弱反應，增加子宮內膜厚度和月經量，提高妊娠率[11]。但BMSC 取材困難，MenSC 較BMSC 有更多優勢，MenSC 容易取材，亦可協同富血小板血漿聯合治療IUA，顯著改善患者妊娠率。人羊膜間充質干細胞（human amnionderived mesenchymal stem cell，hAMSC）、人臍帶間充質干細胞（human umbilical cord mesenchymal stem cell，hUCMSC）等干細胞研究仍處于動物實驗階段，但潛能巨大。干細胞治療是IUA 治療的新方向，目前仍處于起步階段，如干細胞載體的選擇、給藥途徑和微環境的調整，仍需要更大量的實驗研究[10，42]。

3.3.4 富血小板血漿（platelet-richplasma，PRP）在宮腔內輸注PRP 是一種新的生物學方法。PRP 是從新鮮全血中提取的PRP，血小板活化后可以釋放出促進組織和器官愈合的生長因子和細胞因子，因而可以增強子宮內膜的增殖和功能，修復損傷內膜的細胞微環境。其明顯優勢在于：僅通過簡單離心即可完成；來自于自身血液，無免疫排斥；活化的PRP 有利于細胞的遷移和新基質的形成，促進內膜生長；有效、無創且幾乎不存在不良反應[43]。現PRP 已廣泛應用于生殖領域，尤其對于薄型子宮內膜的治療，可促進子宮內膜間充質干細胞（EnMSC）的增殖和遷移，促進子宮內膜再生，增加血管分布，改善內膜容受性，增加患者移植機會[44]。但是PRP 在沒有健康子宮內膜細胞的純瘢痕組織無法發揮作用，所以對于重度粘連患者PRP 應用價值有限[42]。

3.3.5 其他 另外，仍有研究報道阿司匹林、西地那非、二甲雙胍、硝酸甘油等藥物已被用于增加子宮內膜血流促進子宮內膜再生，并且有成功妊娠案例。鑒于此類報道數據量有限，需要大范圍多中心研究[11]。仿生物電刺激療法又稱神經肌肉電刺激聯合生物反饋治療（neuromuscular electrical stimulation and biofeedback therapy），是通過刺激血管平滑肌收縮和松弛，加速血液流動，增加子宮內膜血液循環，改善子宮內膜低灌注狀態，促進子宮內膜修復、生長，從而起到增加子宮內膜厚度的作用[1]。此技術為IUA 的綜合治療提供了新的思路。

4 結語與展望

綜上所述，IUA 是影響女性生殖健康與生育功能的疾病，妊娠期子宮腔操作可能為該病的主要臨床致病原因，宮腔感染、子宮內膜血流低灌注也是其不容忽視的臨床致病因素。IUA 以宮腔鏡檢查為診斷金標準，但IUA 分級評分標準尚未在國際上達成統一共識。有生育要求的Asherman 綜合征患者可行宮腔鏡宮腔粘連分離術作為首選治療方法，對于中、重度IUA 患者，分離手術后建議酌情選擇適宜的聯合輔助治療措施，預防再粘連形成。然而對于IUA的最佳分級治療方案目前尚無定論，因此，針對病因采取有效的一級預防措施，盡可能規避醫源性內膜損傷的風險，并注意預防生殖道感染等是減少IUA發病率亟待深入研究的問題。這為今后IUA 研究提供了新的方向，更可能為該病的規范化診療及良好預后的實現奠定基石和提供保障。