妊娠期高血壓疾病與胎兒生長受限的相關(guān)性研究

李佳雯，鄭小敏，應(yīng)豪，黃璐

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP）和胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）都是妊娠期間常見的、嚴(yán)重危害母嬰健康的并發(fā)癥，且兩者同時(shí)發(fā)生的概率遠(yuǎn)高于單獨(dú)發(fā)病的概率[1]。因此，對于HDCP 和FGR 的早期診斷、早期干預(yù)尤為重要，可延緩病情發(fā)展，減少并發(fā)癥發(fā)生，盡量避免不良圍生結(jié)局的發(fā)生。目前，關(guān)于HDCP 和FGR 的研究數(shù)量繁多、與時(shí)俱進(jìn)，但對于兩者關(guān)聯(lián)性的研究尚不完備。現(xiàn)對HDCP 和FGR的發(fā)病機(jī)制、病理變化及相關(guān)細(xì)胞因子進(jìn)行綜述。

1 HDCP

1.1 發(fā)病機(jī)制 HDCP 的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前較為公認(rèn)的是“兩階段學(xué)說”，即第一階段：妊娠早期，在多種因素作用下，如氧化應(yīng)激、母胎界面異常的自然殺傷（NK）細(xì)胞、遺傳以及環(huán)境因素，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲不足導(dǎo)致胎盤低灌注；第二階段：妊娠中晚期發(fā)生母體綜合征，其特征是抗血管生成因子過多，從而引起子癇前期、子癇的各種臨床表現(xiàn)[2]。

1.2 病理變化 HDCP 是一種全身性血管疾病，基本病變?yōu)槿硇?dòng)脈痙攣、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和過氧化性重塑，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可以解釋母體的各種臨床表現(xiàn)，如高血壓、蛋白尿、水腫等。在HDCP 的病理生理學(xué)方面，胎盤因素導(dǎo)致母體血管內(nèi)皮功能障礙的觀念早已被接受，而胎盤抗血管生成因子的增加是發(fā)病過程中至關(guān)重要的一環(huán)。與正常妊娠婦女相比，患有HDCP 的妊娠婦女胎盤內(nèi)血管生成較少，相應(yīng)的胎盤灌注減少，且減少程度與高血壓嚴(yán)重程度一致[3]。HDCP 患者胎盤細(xì)胞凋亡指數(shù)和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶活性也均高于正常妊娠婦女胎盤細(xì)胞，這提示HDCP 可增加胎盤細(xì)胞的氧化損傷和凋亡[4]。

1.3 血管內(nèi)皮損傷的相關(guān)細(xì)胞因子

1.3.1 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）其是分子質(zhì)量約為45 ku、能與肝素結(jié)合的二聚體糖基化的堿性蛋白，擁有幾種不同的亞型，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）。VEGF 的作用多樣，包括啟動(dòng)螺旋動(dòng)脈的侵襲，增強(qiáng)胎兒毛細(xì)血管的血流量，增加血管通透性，刺激血管生成和細(xì)胞遷移以及合成金屬蛋白酶。VEGF 通過作用于血管內(nèi)皮生長因子受體1（fmslike tyrosine kinase，F(xiàn)lt-1）和激酶結(jié)構(gòu)域受體（又稱VEGFR-1 和VEGFR-2），對胎兒胎盤血管產(chǎn)生強(qiáng)大的血管舒張作用。PlGF 主要由胎盤分泌（尤其是合胞滋養(yǎng)層），能與存在于滋養(yǎng)層細(xì)胞和血管內(nèi)皮的生長因子受體結(jié)合，促進(jìn)血管生成。與VEGF 不同，PlGF 只與VEGFR-1 結(jié)合。同時(shí)PlGF 也是一種強(qiáng)大的血管擴(kuò)張劑，主要通過內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮（NO）發(fā)揮作用[5]。

1.3.2 Flt-1 其是一種具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族。sFlt-1 與Flt-1均屬于血管內(nèi)皮生長因子受體。sFlt-1 由膜表面受體Flt-1 胞外域剪接而成，具有可分泌性，是VEGF和PlGF 強(qiáng)有力的抑制物。其與Flt-1 競爭性結(jié)合VEGF，并能與Flt-1 及VEGFR-2 形成異源二聚體，使VEGF 不能與Flt-1 和VEGFR-2 結(jié)合，完全阻斷VEGF 的生物學(xué)活性。

1.4 細(xì)胞因子與發(fā)病的關(guān)系 趙虎等[6]發(fā)現(xiàn)VEGF在HDCP 患者胎盤組織中表達(dá)下降，其表達(dá)水平與發(fā)病、進(jìn)展及病情嚴(yán)重程度具有一定關(guān)系。陳益明等[7]研究發(fā)現(xiàn)，低水平的PlGF 和高水平的sFlt-1 是子癇前期發(fā)生的重要原因之一。Lecarpentier 等[8]開發(fā)了一種可靠的方法來測量母體循環(huán)中的總PlGF 水平，以回答在子癇前期觀察到的循環(huán)PlGF 下降是由sFlt-1 與PlGF 的過度結(jié)合介導(dǎo)的還是由于胎盤PlGF蛋白分泌減少引起的，經(jīng)證實(shí)，循環(huán)PlGF 減少是由于與過量的sFlt-1 結(jié)合所致。Agrawal 等[9]進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，sFlt-1/PlGF 比值在預(yù)測子癇前期方面具有較高的敏感度和特異度，且陰性預(yù)測值較高，但比值變化似乎發(fā)生在妊娠中、晚期，目前也無法確定排除或診斷子癇前期的臨界值。

不難發(fā)現(xiàn)，無論是測定胎盤組織的表達(dá)水平，還是測定血清含量，HDCP 患者的sFlt-1 分泌增加而VEGF 及PlGF 分泌減少。這打破了原有的平衡，使機(jī)體傾向于抗血管形成。同時(shí)，sFlt-1/PlGF 比值逐漸凸顯出其診斷和預(yù)測方面的醫(yī)學(xué)價(jià)值，其優(yōu)于單獨(dú)使用PlGF 評估及監(jiān)測HDCP 患者的病情。又由于其陰性預(yù)測準(zhǔn)確率高，sFlt-1/PlGF 比值特別適用于排除有癥狀的子癇前期患者。

2 FGR

2.1 發(fā)病機(jī)制 FGR 是指受某些病理過程的影響，超聲預(yù)估體質(zhì)量低于同胎齡應(yīng)有體質(zhì)量第10 百分位數(shù)以下，未達(dá)到其應(yīng)有的生長潛力的胎兒[10]。FGR的病因尚未完全闡明，可能因素包括母體、胎兒和胎盤三方面。胎盤連接著母體和胎兒，具有十分多樣的生理功能，包括交換功能、分泌功能和免疫功能等，在維持胎兒生長發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。胎盤血流低阻抗和胎盤內(nèi)高灌注是正常胎兒發(fā)育和妊娠期存活的必要條件，胎兒生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)，如氧氣、葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等，其運(yùn)輸過程都取決于胎盤的大小、形態(tài)、血流和血管供應(yīng)。Audette 等[11]認(rèn)為，胎盤功能不全是導(dǎo)致FGR 的原因。

2.2 病理變化 FGR 最常見的病理變化是胎盤絨毛受損。胎盤螺旋動(dòng)脈分支的轉(zhuǎn)化失敗限制了母體血液流入絨毛間隙，持續(xù)性缺血灌注損傷了發(fā)育中的胎盤絨毛。與正常妊娠胎兒胎盤相比，F(xiàn)GR 胎兒胎盤體積、表面積減小，胎盤厚度增加；絨毛內(nèi)血管減少甚至消失，部分血管壁增厚，管腔狹窄甚至閉塞；絨毛毛細(xì)血管百分比、絨毛表面積均小于正常胎盤[12]。Ca?as 等[13]通過豚鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GR 會(huì)導(dǎo)致不同程度的動(dòng)脈重構(gòu)，并在外周循環(huán)中建立促收縮的生物力學(xué)和血管活性行為，這些改變將持續(xù)到成年期。所以FGR 不僅在短期內(nèi)增加圍生期胎兒患病及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，還影響其今后的生長速度及心血管疾病發(fā)生率。

總之，F(xiàn)GR 胎兒胎盤形態(tài)明顯異常，突出表現(xiàn)在絨毛血管表面積和體積縮小，致使胎盤血流不足及物質(zhì)交換面積減小，胎兒缺乏氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)；絨毛周圍的病理變化又會(huì)壓迫正常的胎盤組織，加劇這一情況。胎盤形態(tài)異常最終導(dǎo)致胎盤功能障礙，嚴(yán)重影響圍生期胎兒的生長發(fā)育，并為胎兒出生后的健康埋下隱患。

2.3 胎盤血管生成的相關(guān)細(xì)胞因子

2.3.1 VEGF 在早期胎盤發(fā)育過程中，VEGF 起著至關(guān)重要的作用，現(xiàn)有許多研究已經(jīng)證明了這一點(diǎn)。含有VEGF-A165 的腺病毒載體或預(yù)處理的亞型（VEGF-DDNDC），能增加正常妊娠婦女和FGR 患者的子宮血流量、促進(jìn)胎兒生長[14]；FGR 患者血清中的CXC 類趨化因子配體12（C-X-C chemokine ligant 12，CXCL12）、CXC 類趨化因子受體4（C-X-C chemokine receptor 4，CXCR4）、VEGF 及PlGF 的水平均較健康對照組下降，表明CXCL12、CXCR4 介導(dǎo)的信號通路聯(lián)合VEGF、PlGF，在胎盤形成過程中起著重要作用[15]。

2.3.2 sFlt-1 其作為一種抗血管生成因子，能下調(diào)和抑制PlGF 活性，從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及血管的新生。當(dāng)胎盤缺氧時(shí),合體滋養(yǎng)細(xì)胞會(huì)分泌sFlt-1，結(jié)合血液中已活化的VEGF 和PlGF，阻止后兩者與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，抑制血管生成。Jiang 等[16]將外源性sFlt-1 注入孕鼠體內(nèi)，通過電鏡觀察到sFlt-1 處理的妊娠小鼠胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞線粒體腫脹，提示sFlt-1 在滋養(yǎng)細(xì)胞氧化應(yīng)激中起作用，促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡。

2.4 細(xì)胞因子與FGR 發(fā)病的關(guān)系 妊娠早期的缺氧環(huán)境促使缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）產(chǎn)生，并參與滋養(yǎng)層細(xì)胞向血管管壁滲透的過程，血管直徑變大，血液供應(yīng)量提高，滲透能力更大，進(jìn)而涉及蛻膜組織和螺旋動(dòng)脈，新生血管量上升[17]。張展等[18]提出，HIF-1α 對VEGF 的表達(dá)呈現(xiàn)先促進(jìn)、后抑制的雙向調(diào)節(jié)，對sFlt-1 的表達(dá)則呈現(xiàn)促進(jìn)調(diào)節(jié)。這就陷入了一個(gè)惡性循環(huán)，即sFlt-1 抑制胎盤血管生成，引起滋養(yǎng)細(xì)胞缺氧，缺氧又引起HIF-1α 產(chǎn)生，導(dǎo)致sFlt-1 進(jìn)一步分泌。最終，妊娠婦女體內(nèi)sFlt-1 的分泌量遠(yuǎn)多于VEGF 的分泌量，胎盤血管形成障礙，高阻力、低灌注，使胎兒缺少生長發(fā)育必需的氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)，F(xiàn)GR 隨之發(fā)生。

3 HDCP 和FGR 的關(guān)聯(lián)

現(xiàn)有研究已經(jīng)基本證實(shí)HDCP 和FGR 的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，且與胎盤血管相關(guān)，但相關(guān)機(jī)制尚無定論。深部胎盤發(fā)育不良是子癇前期和FGR 中首次被描述的，其特征是螺旋動(dòng)脈段缺失或不完全重塑。Youssef 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在FGR 合并子癇前期時(shí)，患者臍血腦鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）濃度最高，胎兒存在心肌功能障礙，但此時(shí)胎兒心臟形態(tài)計(jì)量學(xué)變化不明顯，提示胎盤功能不全在胎兒心臟重構(gòu)中起著作用。同時(shí)，無論有無子癇前期，F(xiàn)GR 的胎兒心臟結(jié)構(gòu)和功能都會(huì)發(fā)生改變，并首次進(jìn)一步證明在沒有FGR 的情況下，子癇前期也有類似的變化。在雙胎妊娠的情況下，HDP 和FGR 也有密切的關(guān)系，并且這種關(guān)聯(lián)的大小與單胎中觀察到的相似，但僅當(dāng)使用基于雙胎的出生體質(zhì)量參考值診斷FGR時(shí)才觀察到這種關(guān)聯(lián)[20]。

HDCP 和FGR 還影響胎兒及母體今后的健康。有子癇前期病史的婦女在以后的生活中患冠狀動(dòng)脈疾病（coronary artery disease，CVD）的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加，包括急性致命性心肌梗死，而沒有急性冠狀動(dòng)脈綜合征的進(jìn)行性、預(yù)警性癥狀[2]。Benschop 等[21]發(fā)現(xiàn)，妊娠中期PlGF 濃度較低的孕婦主動(dòng)脈根部直徑（aortic root diameter，AOD）、左心房直徑（left atrial diameter，LAD）及左心室質(zhì)量（left ventricular mass，LV）更大，這些指標(biāo)提示著更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

對HDCP 和FGR 的發(fā)病機(jī)制，尤其是關(guān)聯(lián)性方面的研究，為尋找更好的治療方式開拓了新思路。Robertson 等[22]使用子癇前期的小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)血流量的減少導(dǎo)致sFlt-1 水平的升高，繼而導(dǎo)致母體高血壓和蛋白尿，而使用小干擾RNA（siRNA）抑制胎盤sFlt-1 的合成，以信使核糖核酸（mRNA）為目標(biāo)進(jìn)行降解，可能是一種有效的防止FGR 的策略；有研究發(fā)現(xiàn)，重組VEGF121 可以與高水平的sFlt-1結(jié)合，從而消除sFlt-1 對血管內(nèi)皮發(fā)育的有害影響，重塑血管，使其擁有更寬的直徑和更薄的壁，這為預(yù)防HDCP 患者發(fā)生FGR 提供了可能[23]。

4 結(jié)語與展望

雖然HDCP 與FGR 有著截然不同的臨床表現(xiàn)，但他們的發(fā)病過程存在重疊的部分，如VEGF 和sFlt-1 失衡、胎盤功能障礙，兩者相互影響，相互作用，其間的作用機(jī)制仍不明確，最有可能的解釋是胎盤血管重建障礙。

HDCP 和FGR 都是妊娠期間嚴(yán)重的并發(fā)癥，且合并發(fā)病率遠(yuǎn)高于單獨(dú)發(fā)病率，而當(dāng)前對兩者關(guān)聯(lián)性的研究尚不完備，存在大片的空白亟待填補(bǔ)。隨著理論、技術(shù)的發(fā)展，尤其是對相關(guān)細(xì)胞因子的研究不斷完善，涌現(xiàn)出了許多新的方法去診斷、治療乃至預(yù)防HDCP 和FGR 的發(fā)生、發(fā)展，這將提高診療效率，減少不良圍生結(jié)局的發(fā)生。