宮頸癌治療后下肢淋巴水腫預防進展

張赫，孔為民

宮頸癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤[1]。長期以來，腫瘤學領域對淋巴水腫的研究主要集中在乳腺癌患者治療后發生的上肢淋巴水腫[2]，對婦科腫瘤治療后常發生的下肢淋巴水腫的研究尚不完善，防治方法欠缺。現對宮頸癌治療后下肢淋巴水腫的概念、預防方法及進展等進行綜述。

1 宮頸癌治療后下肢淋巴水腫的基本概念

宮頸癌患者常見的治療方法包括手術治療和放療。當手術清掃淋巴結或放療破壞了淋巴系統的正常循環時，淋巴回流受阻，導致淋巴水腫的發生。下肢淋巴水腫早期以組織間隙內富含蛋白質的淋巴液積聚為主要病理生理表現。隨著病情發展，淋巴液的慢性積聚引起炎癥反應、脂肪細胞活化和沉積等一系列病理改變。淋巴水腫常表現為治療后12 個月內發生的患側下肢無痛性腫脹，伴有下肢沉重感和疼痛感，白天加重夜間減輕，并常呈慢性進行性發展[3-4]。

許多危險因素會導致下肢淋巴水腫的發生，包括：①作為宮頸癌手術的重要環節，切除淋巴結可導致淋巴回流障礙，增加淋巴水腫風險；②術后盆腔及腹股溝區域的放療導致局部組織纖維化和瘢痕形成，使淋巴循環進一步受阻；③其他原因，如腫瘤本身堵塞淋巴管、肥胖、感染、損傷、瘢痕等，也可導致淋巴水腫發生[5]。

病史及體格檢查在下肢淋巴水腫的診斷中起關鍵作用，其分期通常采用國際淋巴學會（ISL）的分期方法[6]。該分期方法同時考慮了淋巴水腫的定性和定量評估。0 期淋巴水腫又稱亞臨床前期淋巴水腫，該期患者患肢腫脹等主觀感受不明顯，僅有個別患者表現為間歇性疼痛、疲勞、患肢沉重等，兩側下肢體積相差＜20%。1 期淋巴水腫表現為富含蛋白質的液體引起的患肢腫脹和可凹性水腫，抬高患肢可完全減輕腫脹，兩側下肢體積相差20%～40%。2 期淋巴水腫主要表現為非可凹性水腫，皮膚纖維化明顯，脂肪組織增殖，抬高患肢不能完全減輕腫脹。3 期淋巴水腫受累患肢相比健側體積增加＞40%，并有皮下組織增生，皮膚皺褶生成、角化過度及出現新生疣狀物和皮膚乳頭狀瘤等[7]。該期也被稱為淋巴性象皮病，可致下肢畸形甚至嚴重傷殘。

2 宮頸癌治療后下肢淋巴水腫的預防進展

下肢淋巴水腫重在預防。預防的關鍵在于對患者進行治療后宣教，對高風險患者及時識別與診斷，選擇適宜的治療方式，制定詳細的手術計劃。如術中進行前哨淋巴結活檢，縮小淋巴結的清掃范圍等。放療方法和劑量的選擇也能夠影響下肢淋巴水腫的發生率[8]。臨床醫生應對這些方法加以掌握，盡可能地減少宮頸癌患者治療后下肢淋巴水腫的發生率，提高患者的生活質量。

2.1 早期下肢淋巴水腫的識別與診斷進展 早期下肢淋巴水腫的癥狀較輕，可能會延誤其診斷。早期準確診斷是正確干預和預防下肢淋巴水腫向晚期進展，甚至產生不可逆轉后遺癥的關鍵。預防下肢淋巴水腫著重于早期識別0 期和1 期淋巴水腫[9]。這兩種階段，患肢皮膚未發生顯著變化，水腫是可逆的。

2.1.1 診斷方法進展 淋巴水腫患肢體積測量的金標準是使用水體積計，其通過測定標準容器中的水的體積變化來估算患肢的真實體積，可以檢測到肢體小于1%的變化。該方法雖然簡單但在臨床上不夠方便，也無法描述水腫的分布情況，特別是對于下肢淋巴水腫[10]。通過非彈性卷尺測量四肢周長也被用作測量肢體體積的替代方法。該方法在特定的解剖標志或沿肢體長軸以規則的間距進行測量，雙側肢體間相差2 cm 可診斷為下肢淋巴水腫。這種方法成本低廉，易于傳授。然而測量往往不夠敏感，無法檢測到微小的變化。此外，該方法需要健側肢體作為對照，在雙側發病的患者中無法測量。其他方法，如組織張力測定和生物阻抗光譜等也被用于淋巴水腫的診斷，但由于操作困難等原因較難普及[11]。

對于某些難以診斷的下肢淋巴水腫病例，可用影像學方法加以確診，判斷分期和制定治療計劃。基于X 射線進行成像的油對比淋巴造影術（oil contrast lymphography）已在很大程度上被如今的放射性核素淋巴管造影（radionuclide lymphangioscintigraphy）所取代，該檢測方法通過皮內注射放射性核素（如99mTc等）來提供淋巴系統的定性信息以及淋巴轉運時間的定量數據[12]。

單光子發射CT 技術使用放射性核素和射線來觀察淋巴系統。與淋巴管造影相比，該方法能更好地顯示淺層淋巴回流的程度。經皮注射釓對比劑，在磁共振成像（MRI）下可以觀察到淋巴管和周圍軟組織形態。過去學者們常使用近紅外成像技術，并結合吲哚菁綠（ICG，indocyanine green）染色劑，在術中識別前哨淋巴結。最近的研究表明，該技術也被用于可視化淋巴組織，并實時觀察淋巴管的收縮性[13]。這些影像學方法在術中及在淋巴水腫發生前對于診斷淋巴功能障礙很有幫助。

2.1.2 新型示蹤劑應用進展 前哨淋巴結繪圖（sentinel lymph node mapping）已在前文有所提及，在進行病理活檢后可有效降低宮頸癌治療后下肢淋巴水腫的發病率[14]。目前婦科腫瘤中前哨淋巴結繪圖的常用淋巴示蹤劑有放射性同位素、藍色染料、ICG等[15]。目前也有研究報道了一些新型染料，如碲鎘量子顆粒、雜化示蹤劑、近紅外納米凝膠聚合物、熒光標記的同位素99mTc-“Tilmanocept”、聚乙二醇紅外染料和99mTc/68Ga 多峰右旋糖酐探針等[12]。這些新型染料在研究中被發現在某些部位，如宮頸、子宮肌層、經宮腔鏡或陰道超聲檢查下的腫瘤周圍、宮頸注射中都顯示出了更高的檢出率。所有提到的示蹤劑在淋巴結標測方面都存在一些缺點。示蹤劑可能只提供前哨淋巴結的位置信息，而不能明確說明原發腫瘤的轉移情況。因此需要對示蹤劑進行進一步的研究，比如是否能夠在不切除前哨淋巴結的前提下判斷原發腫瘤與前哨淋巴結是否轉移。

并不是所有肢體周長、體積的改變，或異常的影像學檢查表現都能表明臨床上有明顯的下肢淋巴水腫發生。淋巴水腫的癥狀也可能出現在肢體或影像學表現之前，由患者報告給醫生。近年來有研究將重點放在由患者報告的淋巴水腫上，通過具有良好敏感度和特異度的調查來輔助診斷臨床上有意義的下肢淋巴水腫[16]。這種方法還需要進行更大規模的研究，將患者報告的結果與客觀的診斷指標進行比較。

2.2 術后預防宣教 患者在治療后進行定期隨訪，開展淋巴水腫有關的教育有助于早期診斷和發現癥狀后的及時治療。臨床醫生應定期評估患者淋巴水腫的情況，并對患者進行告知，如盡量不要長時間跳廣場舞，不要爬山、泡溫泉、洗桑拿等。同時應日常佩戴壓力襪（3 級），有意識地預防性手法淋巴引流；患者應在醫生指導下進行鍛煉，如游泳、瑜伽、散步、騎自行車等，并注意休息、在休息時抬高患肢[17]。同時做好患肢皮膚的護理，細致的皮膚、指甲的護理和衛生可以明顯地減少皮膚的感染或蜂窩織炎的發生。

2.3 治療方案的革新

2.3.1 前哨淋巴結活檢 早期宮頸癌的手術治療方法通常包括根治性子宮切除、盆腔淋巴結清掃加或不加主動脈旁淋巴結清掃，或前哨淋巴結活檢術。據報道，ⅠA 期和ⅠB 期宮頸癌患者的盆腔淋巴結轉移率分別為0～4.8%和0～17%。此外，僅有12%～27%和25%～29%的ⅡA 和ⅡB 期宮頸癌患者有淋巴結受累[18]。盡管沒有淋巴結轉移，大約3/4 的患者仍常規接受盆腔淋巴結清掃。Hareyama 等[19]的研究表明，接受盆腔和主動脈旁淋巴結清掃的婦科腫瘤患者下肢淋巴水腫的總發生率為21.8%，臨界數目在10～31之間變化。淋巴結清掃不僅增加了手術時間和術中失血量，也會造成下肢淋巴水腫和神經血管損傷等嚴重并發癥。此外，過度切除淋巴結也會對免疫系統產生負面影響[10]。

前哨淋巴結是腫瘤轉移的第一個部位，因此早期宮頸癌前哨淋巴結轉移的檢測對指導后續治療至關重要。Cibula 等[20]進行了一項前瞻性研究，選取35例接受根治性子宮切除術的ⅠA1～ⅡA1 期宮頸癌患者，并在術中行前哨淋巴結活檢。前哨淋巴結活檢陽性的患者繼續行盆腔淋巴結清掃術，前哨淋巴結活檢陰性的患者不再接受進一步的盆腔淋巴結切除術，并跟蹤觀察其下肢淋巴水腫情況。在23 例診斷為前哨淋巴結活檢陰性的患者中，無一例發生盆腔淋巴結復發，2 例（8.7%）發生了下肢淋巴水腫。在接受系統性淋巴結清掃術的12 例患者中，5 例（42%）發生了下肢淋巴水腫。因此認為單純根治性子宮切除加前哨淋巴結活檢是發現淋巴結轉移、減少下肢淋巴水腫發生的安全有效的方法。如果前哨淋巴結活檢為陰性，腫瘤附近的其余淋巴結也應該沒有轉移發生，可選擇不完全切除盆腔淋巴結[21]。有學者認為對于早期宮頸癌患者，如果沒有證據表明有淋巴結受累或遠處轉移，特別是對于希望保留生育能力的婦女，都應該考慮進行前哨淋巴結活檢[22]。但目前學術界對此尚有爭議，仍需進行多中心、大樣本的研究進一步驗證，并建立一種更方便、敏感的術中診斷程序，在不提高淋巴結復發的前提下，提高前哨淋巴結活檢的適用范圍，降低淋巴水腫等宮頸癌治療后并發癥的發生率，提高患者的存活率和生活質量。

2.3.2 旋髂淋巴結清掃 Togami 等[22]回顧性分析了宮頸癌手術后淋巴并發癥的危險因素，發現切除大量淋巴結和切除盆腔最遠端淋巴結（即旋髂淋巴結）與下肢淋巴水腫風險增加有關（OR 值分別為3.37和3.92）。旋髂淋巴結是位于腹股溝深部淋巴結或腹股溝內引流下肢淋巴的Cloquet 淋巴結的直接延伸，也被稱為遠端髂外淋巴結、股上淋巴結或腹股溝上淋巴結[23]。切除這些大而富含淋巴管道的旋髂淋巴結可能增加宮頸癌術后下肢淋巴水腫的風險。

有研究表明僅有8%的患者在宮頸癌根治性盆腔淋巴結清掃術切除陽性淋巴結后，最遠端的旋髂淋巴結呈陽性，且最遠端的旋髂淋巴結均未發現孤立的淋巴結陽性轉移[23]。最近的一些關于宮頸癌手術中孤立盆腔淋巴結轉移分布的數據表明，孤立的淋巴結轉移最常見的部位可能是閉孔、髂內、宮旁和髂總淋巴結。在這些研究中，沒有一項能夠表明旋髂淋巴結或腹股溝深淋巴結是宮頸癌常見的孤立轉移部位。此外，在大量接受根治性子宮切除術和盆腔淋巴結清掃的宮頸癌患者中，也未發現遠端腹股溝深淋巴結轉移[24]。到目前為止，關于宮頸或子宮惡性腫瘤前哨淋巴結的研究中，在絕大多數成功進行淋巴結活檢的患者中，旋髂淋巴結沒有被發現是最遠端的前哨淋巴結[23]。

宮頸癌患者旋髂淋巴結很少作為孤立的轉移部位受累，當有淋巴結轉移時也很少累及旋髂淋巴結。為了降低術后下肢淋巴水腫的嚴重并發癥的風險，特別是對于提高早期宮頸癌等婦科腫瘤患者的預期生存時間，有學者提出可以嘗試在常規盆腔淋巴結清掃術中不選擇切除旋髂淋巴結，特別是在沒有其他盆腔淋巴結轉移肉眼證據的情況下[24]。今后也應針對旋髂淋巴結切除進行下一步的研究，嘗試提出能夠有效提高生存率和降低并發癥的手術方案。

2.3.3 選擇合適的放療方法 放療是局部晚期宮頸癌的標準治療方法，中高?；颊邥诟涡宰訉m切除術和淋巴結清掃術或前哨淋巴結活檢后使用輔助放療。Landoni 等[8]的一項隨機試驗結果表明，同時接受手術和輔助放療的患者術后發生嚴重下肢淋巴水腫的發生率最高，為9%，而單純放療后為0.6%，單獨手術后為0%。對于可見的淋巴結轉移灶，放療劑量至少為60 Gy。當放療劑量較低（45～50 Gy），轉移灶直徑較大（2 cm）時，轉移灶很難得到有效控制；當放療劑量提高時，轉移灶得到有效控制的可能性升高，然而這不可避免地會增加其他危險器官（OAR）的暴露，增加了并發癥的發生風險[25-26]。因此提高靶區覆蓋率、提高放療劑量就意味著可能會增加患者的并發癥，降低患者的生活質量。

因此，降低放療劑量后下肢淋巴水腫等并發癥的發生率成為了廣大婦產科醫生研究的重點。Mohanty等[27]的一項前瞻性研究表明，放療方式和劑量分布會影響下肢淋巴水腫的發生率。與常規體外照射相比，調強放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）已被證明能夠提供相對理想的靶區劑量分布，同時減少了在其他危險器官的分布劑量，從而有效地減少了下肢淋巴水腫等并發癥的發生。IMRT 是體外照射適形放療的一個特例，其通過高劑量區內急劇升高或降低的劑量梯度變化，使臨床靶體積被照射。鄰近正常組織也能夠免于較高劑量的照射。在相同的觀察時間內，隨著時間的推移，接受三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）的患者出現下肢淋巴水腫的概率低于接受IMRT 的患者，且該差異有統計學意義[27]。

宮頸癌患者放療后生活質量明顯降低，隨著時間的推移逐漸會有所改善。近年來，包括3DCRT、IMRT、三維近距離治療計劃系統（image based brachytherapy，IBBT）等在內的三維放療技術已逐步應用于臨床，且不良反應的發生率較低，患者的生活質量能夠得到較大改善[28-29]。這些研究可能支持其在臨床中得到更加廣泛的應用。

3 結語與展望

下肢淋巴水腫是宮頸癌患者治療后十分常見的并發癥，需要得到婦產科醫生的廣泛關注。近年來，如何在保證宮頸癌患者生存率的同時，盡可能地預防下肢淋巴水腫發生發展，提高患者的生存質量已經成為學者們關注的焦點。前哨淋巴結活檢對早期宮頸癌淋巴結轉移有較高的診斷價值，新的染色劑應用于臨床有助于更好的發現與識別前哨淋巴結，這些都對宮頸癌患者治療后降低下肢淋巴水腫的發病風險有著積極的意義；晚期宮頸癌患者選擇新的放療方法有助于減少下肢淋巴水腫的發病率；新的診斷方法也能夠更為準確地早期識別下肢淋巴水腫?？傊?，下肢淋巴水腫的預防、早期診斷和及時干預是關鍵，發現淋巴水腫后應及時就醫，能避免其進一步發展和發生更嚴重的并發癥。