慢性腎臟病中高鉀血癥的治療進展

郝慧芳，李青，張秋平，李偉

(天津市泰達醫院腎內科，天津 300457)

K+是機體內環境中重要的電解質，2%存在于細胞外液，98%存在于細胞內液，細胞內外區室之間的濃度梯度為30∶1，此梯度對于靜息細胞膜電位、神經肌肉興奮性和心臟起搏活動非常重要[1]。同時，K+在維持晶體滲透壓及酸堿平衡等方面也起重要作用。當血K+輕度升高時，細胞外液K+水平上升，靜息膜電位降低，相當于部分去極化，肌肉興奮性增加，可出現肌肉震顫、感覺異常；當K+水平重度升高時，去極化阻滯，肌肉軟弱無力，腱反射減弱或消失，甚至出現遲緩性麻痹[2]。高鉀對心肌細胞興奮性、自律性、傳導性及神經傳導的影響非常復雜，可導致心律失常，嚴重時可引起心室顫動和心搏驟停。高鉀血癥由于增加了乙酰膽堿釋放，可出現惡心、嘔吐、腹痛、煩躁及多汗、皮膚發涼等癥狀，類似于有機磷中毒樣表現[3]。此外，高鉀血癥時易出現譫妄，對神經系統的影響比較復雜，但相關報道較少。

K+攝入和(或)排出異常，或細胞內外分布異?？蓪е赂哜浹Y，其中腎臟對K+排出及K+平衡調節起主導作用。根據血K+水平，可分為輕度高鉀(5.1～6.0 mmol/L)、中度高鉀(6.0～7.0 mmol/L)、重度高鉀(>7.0 mmol/L)[4]。臨床上，腎功能異常、缺氧、酸中毒、大面積燒傷、藥物影響等均可導致高鉀血癥[5]。高鉀血癥最常見于慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者，其是危及CKD及終末期腎病患者生命安全最常見的電解質代謝紊亂類型[6]?，F就CKD中高鉀血癥的治療進展予以綜述。

1 高鉀血癥的發生機制

1.1腎臟排K+異常 CKD患者排K+異常的原因包括:①CKD時，球-管平衡被破壞，腎小球濾過率顯著下降，K+排出減少。②鹽皮質激素(如醛固酮)是腎小管泌鉀的重要調節因素，與受體結合后，可提高腎小管上皮細胞基底側膜Na+，K+-ATP酶的活性，加快腎小管上皮細胞將Na+泵出、將K+泵入細胞的過程，增加K+排出[2]。當腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)紊亂時，鹽皮質激素水平或活性降低，導致腎臟排K+受阻，CKD及血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)使用所導致的高鉀血癥均與此機制相關。③遠端腎小管Na+水平降低導致腎臟排K+減少。④皮質集合管異常導致Na+潴留而產生高鉀血癥。⑤CKD患者易出現代謝性酸中毒，可刺激集合管管腔側H+，K+-ATP酶活性，使H+分泌增加，同時促使K+從管腔側轉運到細胞內，增加K+的重吸收，減少K+排出[7]。

1.2細胞內K+異常轉運 常見的高鉀血癥大多因細胞內K+異常轉運所致：①細胞損傷導致高鉀血癥。②高滲導致細胞皺縮，細胞內K+升高，促進血K+外移。③橫紋肌溶解、嚴重創傷、溶血及化療后腫瘤細胞溶解等可導致細胞內K+流出，進而引起高鉀血癥。④糖尿病性酮癥酸中毒時的高血糖以及高滲藥物的使用可導致細胞內K+升高，進而促使K+外流，從而導致高鉀血癥。⑤乳酸性酸中毒也可導致高鉀血癥。

胰島素、兒茶酚胺可增加Na+，K+-ATP酶的活力，促進K+進入細胞內[2]。因此，胰島素缺乏和β受體阻滯劑的使用也可能導致細胞內K+外流。有研究認為，餐后胰島素的釋放不僅可調節血糖水平，還會促進K+進入細胞內；運動中K+從骨骼肌細胞中釋放，在細胞外液累積，發揮血管舒張作用，同時運動時兒茶酚胺增加，刺激β受體促進細胞對K+的吸收，從而調節K+平衡[7]。

藥物導致的高鉀血癥主要見于RAAS的藥物和利尿劑等。ACEI、ARB、腎素抑制劑、鹽皮質激素受體阻滯劑均能直接作用于RAAS，有引起高鉀血癥的風險。在CKD患者中，ACEI與ARB聯用可在心腎保護方面獲益，但因高鉀風險而被停用[8-9]。

2 高鉀血癥的治療

2.1傳統治療方法 常見的高鉀血癥傳統治療方法包括：①調整藥物及飲食，一旦確診高鉀血癥，應立即停用可導致血K+升高的藥物，如含鉀藥物、AECI、ARB、保鉀利尿劑、醛固酮受體拮抗劑及中草藥湯劑等，并停止高鉀飲食[10]。②鈣劑，輕度高鉀血癥時常表現為肌肉輕度震顫，而嚴重高鉀血癥時表現為心臟傳導受損和(或)神經肌肉無力或麻痹。Ca2+可使閾電位絕對值變小，膜靜息電位與閾電位差值接近正常，細胞興奮性恢復正常，從而穩定心肌細胞，減少心肌細胞毒性[10-11]。但Ca2+不影響細胞內外K+的分布，臨床上常需與促進細胞外K+進入細胞內的治療方法聯合應用，從而快速緩解患者的癥狀[7]。臨床常用的鈣劑為10%的葡萄糖酸鈣或5%氯化鈣。③胰島素和葡萄糖，胰島素通過與細胞膜上的胰島素受體結合，激活Na+，K+-ATP酶，使細胞外的K+被轉運到細胞內，細胞外K+減少，血清K+水平降低。胰島素適用于各種類型的高鉀血癥，尤其是晚期腎臟病患者。為避免應用胰島素后血糖過低，可同時給予葡萄糖。常用25%～50%葡萄糖溶液，按1 IU普通胰島素給予3～4 g葡萄糖持續靜脈滴注[12-13]。④β2受體激動劑，β2受體激動劑與β2腎上腺素受體結合后可通過一系列信號轉導激活細胞膜上的Na+，K+-ATP酶，促進細胞外的K+進入細胞內，從而降低血K+水平[1]。常用藥物有沙丁胺醇等，但因β2受體激動劑可導致輕度心動過速，且在易感人群中易誘發心絞痛，故應盡量避免用于冠狀動脈疾病活動期患者[13]。⑤碳酸氫鈉，碳酸氫鈉可堿化血液，糾正酸中毒，使細胞內的H+轉移到細胞外，通過H+-K+交換體將細胞外的K+轉移至細胞內，從而降低血K+水平，同時增加遠端腎小管中Na+含量和Na+-K+交換，促進K+排出。臨床上一般用于合并代謝性酸中毒的患者，常用藥物為5%碳酸氫鈉注射液[14]。⑥利尿劑，噻嗪類利尿劑可抑制遠端小管前段和近端小管對氯化鈉的重吸收，袢利尿劑可抑制髓袢升支粗段對氯化鈉及K+的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的Na+-K+交換，促進K+排出。利尿劑是最常用的降鉀藥物，能夠最大限度地降低CKD患者的血K+水平。當估算的腎小球濾過率>30 mL/min時，噻嗪類利尿劑有效；而<30 mL/min時，應使用袢利尿劑(如呋塞米和托拉塞米)[10,13]。⑦血液透析，血液透析是治療急重癥高鉀血癥最快、最有效的方法。其基本原理為通過彌散、對流、吸附，清除血液中各種內源性和外源性毒素。通過超濾和滲透清除體內潴留的水分，同時糾正電解質和酸堿失衡，使機體內環境接近正常，從而達到治療的目的。透析時清除K+主要通過彌散完成，即依靠濃度梯度使K+通過半透膜從高濃度側(血液)向低濃度側(透析液)轉運。透析液中K+濃度較低，一般設定為2.0～2.5 mmol/L，使血液與透析液在透析中形成K+彌散梯度，從而降低血K+水平[10,13-14]。

2.2新型降鉀藥物治療

2.2.1陽離子交換樹脂 聚苯乙烯磺酸鈉(sodium polystyrene sulfonate，SPS)是一種陽離子交換樹脂，主要作用于遠端結腸，將Na+交換為K+，從而減少K+吸收。研究表明，SPS可有效治療CKD患者的輕度高鉀血癥[15-16]。除K+外，Na+還可以與Ca2+、NH4+、Mg2+交換，因此SPS對K+的選擇性不強，且可能導致低鈣血癥和低鎂血癥。過多Na+交換吸收入血可導致水腫、血壓升高、心力衰竭等[17]。Harel等[18]的系統評價顯示，與使用SPS相關的胃腸道不良反應十分嚴重，特別是腸梗阻和結腸壞死，故臨床使用較少。

聚苯乙烯磺酸鈣(calcium polystyrene sulfonate，CPS)也是一種陽離子交換樹脂，其可將Ca2+交換為K+，作用于腸道，減少K+吸收。Yu等[19]對247例CKD輕度高鉀血癥患者每日使用2.5～15 g CPS，平均使用5.6個月進行回顧性分析，結果顯示57.5%的患者高鉀血癥得到糾正，且降鉀作用與劑量呈線性相關，表明CPS治療可顯著降低血清K+水平。與SPS相比，CPS在離子交換時具有更高的K+選擇性。Nakayama等[20]比較了CPS和SPS對透析前高鉀血癥、礦物質-骨代謝及容量負荷的影響發現，治療4周后，CPS和SPS均能降低血清K+水平且效果相似，但CPS有降低血清Na+的趨勢，對血清Ca2+和Mg2+水平無顯著影響，且可以降低甲狀旁腺激素水平，而SPS顯著升高血清Na+水平，降低血清Ca2+和Mg2+水平，升高甲狀旁腺激素水平。可見，與SPS相比，CPS不會引起繼發性甲狀旁腺功能亢進或容量超負荷，治療透析前高鉀血癥更安全。

聚磺苯乙烯遇水會膨脹，部分患者會出現胃腸道不適，需服用導瀉藥到達遠端結腸方可起效[19]。Yu等[19]研究發現，CPS的主要不良反應為便秘，目前包括結腸壞死在內的嚴重不良事件報道較少，故臨床應用CPS較多。SPS和CPS可與多種口服藥物結合從而影響藥物療效，故2018年加拿大衛生部警示：避免SPS/CPS與其他口服制劑同時服用，與其他藥物同時使用時，服藥間隔至少3 h[21]。

2.2.2Patiromer Patiromer是一種不可吸收的聚合物，由直徑約為100 μm的光滑球形小珠組成。聚合物的活性部分由包含Ca2+的α-氟代羧酸組成，該Ca2+可與K+交換，從而促進遠端結腸中K+的排出[22]。Huang[23]發現，口服Patiromer可以增加糞便中的K+，且與劑量相關。一項對照試驗納入了120例服用螺內酯的心力衰竭患者，結果顯示，與安慰劑組相比，Patiromer組的血K+水平及高鉀血癥的發生率降低，螺內酯耐受量升高[24-25]。另一項臨床試驗納入了243例使用RAAS阻斷劑的CKD患者，患者血清K+水平為5.1～6.5 mmol/L，給予Patiromer治療1周后，患者血清K+平均下降(1.01±0.03) mmol/L，4周后76%的患者血清K+水平達標[25]。Weir等[26]的研究表明，堅持應用Patiromer能夠有效且更長久地維持血K+水平。以上研究表明，Patiromer可有效降低血K+水平，增加螺內酯及RAAS阻斷劑使用的安全性，且可使合并心力衰竭的腎病患者獲益。此外，Patiromer主要在消化道發生作用，與其他口服藥物存在相互作用，同時使用時服藥間隔至少為3 h[27]。

2.2.3環硅酸鋯鈉(sodium zirconium cyclosilicate，SZC) SZC是一種不被人體吸收的無機晶體，通過獨特的七元環結構與K+特異性結合，結合能力遠高于其他陽離子(如Ca2+和Mg2+)，SZC在胃、十二指腸、小腸及結腸發揮作用，從胃十二指腸即可開始精準捕捉K+，起效快，且SZC的K+結合能力與pH值相關，在結直腸中作用最強[28]。

Kosiborod等[29]的試驗納入258例高鉀血癥患者，最初48 h內接受每次10 g，每日3次的SZC治療。結果顯示，48 h內血清K+水平從基線時的5.6 mmol/L降至4.5 mmol/L，恢復正常狀態的中位時間為2.2 h，說明SZC可迅速有效地降低血清K+水平。ZS005臨床試驗共納入751例高鉀血癥患者，在接受24～72 h的SZC(每次10 g，每日3次)治療后，血K+正常的746例患者進入為期12個月的維持階段，在不控制飲食及限制藥物的情況下，每天滴定調整SZC的劑量以維持血K+正常。結果顯示，在3～12個月內，血K+正常的前提下，483例初始使用RAAS阻斷劑的患者中有87%繼續使用或增加了劑量，263例未接受RAAS阻斷劑治療的患者中有14%使用了RAAS阻斷劑。該研究表明在血K+正常后，每日1次 SZC個體化治療可以維持血K+水平正常，且不影響RAAS阻斷劑的使用[30]。DIALIZE研究評估了K+結合劑治療血液透析患者高鉀血癥的有效性和安全性，結果表明，與安慰劑組相比，SZC組可更好地降低透析前高鉀血癥患者的血K+水平，且SZC耐受性良好，大部分不良事件為輕度或中度[31]。

以上研究表明，無論是在普通患者、CKD患者還是規律血液透析患者中，SZC均可安全、有效地治療高鉀血癥。此外，一項循證研究表明，SZC和Patiromer均可有效降低CKD高鉀血癥患者的血清K+水平，SZC起效快(1 h)，適用于門診中重度高鉀血癥(K+≥6.0 mmol/L)患者。臨床數據表明，SZC和Patiromer可以維持血清K+水平而不受RAAS阻斷劑及飲食的限制[30,26]。目前，有多項研究正在探索SZC與優化使用RAAS阻斷劑的關系。此外，使用SZC和Patiromer降低患者透析前血K+水平，有助于縮小血液至透析液的K+梯度差異，并降低透析過程中血清K+水平下降速度和程度，可能減少接受透析患者心律不齊和心源性猝死的發生[21,32]。

3 小 結

高鉀血癥與普通患者、CKD患者、終末期腎病患者的死亡率增加相關[1]。有調查顯示相較普通患者，高鉀血癥更常見于CKD患者，同時也增加了CKD患者透析的風險[33]，因此安全、有效的長期治療對改善 CKD患者整體預后及減輕經濟負擔均有重要意義。既往的降鉀措施(如鈣劑、葡萄糖和胰島素、碳酸氫鈉)需要靜脈用藥，而K+結合劑(如SZC)為口服劑型，雖然起效時間較前者慢，但效果穩定，應用更為便捷，更適用于需要長期使用的患者。ACEI與ARB的單獨或聯合應用可使CKD患者獲益，但易引起高鉀血癥而受到限制。目前已有研究顯示，SZC并不影響ACEI/ARB在合并高鉀血癥的CKD患者中的使用[30]，未來是否可以在SZC的保護下，再次啟動ACEI與ARB治療CKD需進一步研究。