骨質疏松與口腔環境的相關性研究

孫鵬飛，張佳銘，周 鋮，閔 文

（1.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210029；2.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院，浙江 杭州 312000；3.陜西中醫藥大學第一臨床醫學院，陜西 咸陽 712000）

骨質疏松癥（osteoporosis）是一種表現為骨量減少及骨的微觀結構破壞，從而引起骨脆性增加和易骨折的全身性代謝性骨骼疾病。一些研究認為其可能與嚴重的牙周組織疾病發病有關。骨代謝受全身激素如性激素、甲狀旁腺激素的調控，由成骨細胞、破骨細胞對骨質進行生成、吸收，在骨質的生成與吸收的平衡遭到打破時，即出現骨質疏松[1]。機體由于骨質的丟失，骨密度和強度也持續下降，骨折的風險呈上升趨勢。人體口腔頜面部是全身礦化組織最多的部位，骨質疏松常導致頜骨的骨礦物質丟失，牙槽骨的吸收、下頜骨的萎縮[2]，從而繼發口腔微環境的改變，使牙周炎致病菌大量繁殖，并在牙齦、牙槽骨等口腔深處形成牙菌斑生物膜，造成持續的感染與炎癥反應[3]。患有骨質疏松癥的患者往往會出現牙齒過早脫落，這種脫落與上頜及下頜骨骨密度的降低有關。本文主要就骨質疏松與口腔環境之間的關系進行綜述，以期提高骨質疏松癥與口腔疾病的預防和治療效果。

1 口腔環境

口腔具有特殊的解剖組織結構，唇、舌、牙、牙周組織、硬腭和軟腭、口底和頰粘膜等不同部位pH、氧含量、濕度等微環境的不同，形成了不同微生物群落的定植特性[4]。口腔微生物群是一個復雜的生態系統，微生物聚集于牙齒表面或粘膜表面，形成牙菌斑生物膜，對口腔內空間及營養物質進行競爭[5]。牙齦下縫隙內的多形核白細胞（PMNs）是抵御細菌的第一道防線，與結締組織中的巨噬細胞、漿細胞、T 細胞和B 細胞共同協調先天性和適應性免疫，分泌表達細胞因子、趨化因子和基質金屬蛋白酶（MMP）等多種炎癥和免疫介質[6]。絕經后的婦女不僅患骨質疏松癥的風險較大，也常伴發一些口腔癥狀，如口干癥、口腔燒灼感和味覺改變等。絕經后，唾液流速降低和口腔pH 值較低可能使女性更容易出現口腔健康問題。另外，雌激素水平的降低，加上牙周狀況的惡化，增加了絕經后婦女患骨質疏松的風險[7]。

2 骨質疏松與口腔環境

2.1 激素水平 體內激素水平的變化對骨的質量及口腔環境的影響存在連鎖反應。女性絕經前后骨質疏松的患病率差異較大，主要在于雌激素分泌減少導致破骨細胞功能增強，加速骨丟失[8]。一份大樣本報告指出，45～54 歲婦女骨質疏松患病率為8%，55～64 歲婦女為19.2%，65 歲以上婦女為32.7%，絕經時間越早，雌激素缺乏越嚴重，骨丟失的量也越多[9]。骨質疏松癥被認為是一個骨破壞的問題，并與雌激素水平波動有關，它增加了穩固牙齒的牙槽骨丟失，導致牙齒脫落。牙槽骨骨密度的降低對口腔也有影響，包括牙周炎惡化的風險。牙槽骨密度的喪失可能使骨更容易受到牙周細菌的感染，增加患牙周炎和牙齒脫落的風險[10]。Xu XC 等[11]發現去卵巢后的小鼠雌激素分泌減少，導致小鼠牙槽骨丟失并伴隨牙周炎，同時出現骨質疏松。絕經期激素水平的改變會降低骨密度，并可能惡化口腔健康，有利于牙周病原體的生長，因此雌激素缺乏可能是骨質疏松和牙周炎的共同危險因素。甲狀旁腺激素是調節骨代謝的重要激素，通過刺激成骨細胞產生IL-6 和CCL2，并激活髓系細胞，參與骨重塑[12]。Kuroshima S 等[13]發現口服甲狀旁腺激素可以加快牙周傷口愈合速度，改善牙周環境，并使促進拔牙部位的骨質再生。

2.2 血糖水平 糖尿病是嚴重危害人們身體健康的慢性疾病，隨著老齡化社會的到來，糖尿病的發病率呈逐年升高趨勢。骨骼是支持人體運動的組織器官，當人體長期處于高血糖的環境下，持續性高血糖和波動性高血糖會影響糖尿病患者的骨代謝，增加糖尿病患者發生骨質疏松的風險。高血糖亦能抑制牙周韌帶中成纖維細胞和成骨細胞的活性，降低骨基質和膠原精氨多糖生成以及牙周自我修復再生能力，提高糖尿病患者骨質疏松癥發生機會，降低下頜骨密度，從而引發骨質疏松癥及牙槽骨缺損缺失、牙齒松動脫落等牙周改變。長期高血糖可促進晚期糖基化終末產物（AGEs）的累積，AGEs 產生多種促使骨吸收細胞因子，如IL-1、IL-6 等，增加破骨細胞的活性，促進破骨細胞形成，導致骨吸收大于骨形成，影響骨骼生物學功能。對于大多數口腔疾病的治療，正常的頜骨骨結構和生物學功能是保證良好療效的基礎。相關研究表明，胰島素及胰島素樣生長因子的缺乏可導致骨形成減少[14]。Fang Y 等[15]通過給拔牙后的糖尿病大鼠腹腔注射胰島素生長因子Ⅰ，發現胰島素生長因子Ⅰ可增加了糖尿病大鼠拔牙后新骨體積，在骨形成和礦化中發揮重要作用，這說明血糖水平參與骨質疏松癥和口腔疾病的相互影響過程。

2.3 免疫與炎癥反應 炎癥在骨質疏松癥及牙周疾病的發病過程中發揮一定作用[16]。炎癥介質可進入骨組織，通過刺激破骨細胞活性而導致骨質疏松的形成。部分炎癥反應可以通過激活T 細胞釋放細胞因子在骨質疏松形成中發揮作用。骨質疏松癥患者體內的促炎細胞因子如IL-1、IL-6 及TNF-α 水平較正常人群升高，骨質疏松可能導致全身較輕的炎癥反應[17]。其中促炎細胞因子IL-6 可能在骨吸收中起關鍵作用。在正常穩態下，成骨細胞產生的IL-6可刺激破骨細胞活性，導致骨破壞增加[18]。Scheidt-Nave C 等[19]發現血清IL-6 是絕經后骨質丟失的預測因子，能預測骨折發生率，并在絕經的最初幾年預測價值較高。許多對骨密度的產生影響的物質可能通過調節IL-6 水平來實現。如雌激素可減低IL-6的產生，從而降低破骨細胞活性，并對骨密度產生有益影響。吸煙是牙周病的主要危險因素，且亦與骨質疏松癥有關，尼古丁可增加IL-6 的產生，激活破骨細胞活性，并干擾雌激素的作用，這也有助于解釋長期吸煙者比不吸煙者患骨質疏松癥及口腔疾病的患病率高。口腔疾病的發生也會導致局部感染，若感染加重，則會出現內毒素血癥以及腸道內口腔菌群的異位定植，釋放炎癥因子，參與全身炎癥反應[20]。慢性牙周炎在骨質疏松癥發病過程中發揮一定的作用，牙周感染會增加局部細胞因子的產生，進而增加局部破骨細胞活動，導致骨吸收增加。Johnson RB等[21]在對綿羊卵巢切除的研究中發現術后1 年綿羊牙槽骨丟失，IL-6 在血清和深牙周袋附近的牙齦組織中表達升高，表明骨質疏松癥和炎癥之間存在重疊關系。因此，骨質疏松癥與牙周炎通過炎癥這一途徑來實現互相影響。

2.4 鈣與維生素D 飲食中鈣的低攝入與腸道中的維生素D 的吸收障礙常常是骨質疏松發生的重要原因，而近年來研究發現這也是牙周炎發生的危險因素之一[22]。維生素D 通過調控鈣和磷酸鹽的代謝發揮其生理功能，促進骨質生長，并誘導必要的骨骼和牙齒的重塑。維生素D 對口腔健康的影響不僅限于對牙齒礦化的直接影響，還通過抗炎作用和刺激抗微生物肽的產生發揮作用。每日鈣攝入量較低的牙周炎患者口腔環境更差，炎癥更加嚴重，并且女性口腔癥狀較男性表現更加明顯[23]。口服補鈣和維生素D 對骨質疏松癥和牙周病的治療都有積極的影響，口服補鈣（≥1000 mg/d）和維生素D（400 IU）可改善牙周狀況，維持口腔健康，每天補充700～800 IU 的維生素D 可以減少骨折的風險，并預防牙周疾病進展[24]。較高的維生素D 水平有益于口腔健康。研究發現，體內維生素D 水平降低與懷孕期間牙齦炎癥、牙齒脫落和孕產婦牙周病的增加有關，而補充鈣和維生素D 則可以降低牙周疾病的嚴重程度[25]。目前，越來越多的牙科專家意識到保持良好的體內維生素D 水平是保證口腔健康的必要條件。由于維生素D 的主要來源是陽光照射，因此適當的光照可維持體內足夠的維生素D 水平，從而預防骨質疏松癥及牙周疾病的發生及發展。

3 口腔微生物與骨科疾病

消化道菌群參與骨質疏松癥與關節炎的形成和發展。目前大多數研究方向多為腸道菌群與骨科疾病的聯系，腸道菌群在維持腸道黏膜屏障、營養物質吸收、介導固有及適應性免疫上具有重要作用。Guss JD 等[26]通過對小鼠腸道微生物組進行破壞發

現股骨整體骨強度下降，表明腸道微生物組的改變導致骨組織質量受損。近年來關于調節腸道菌群改善骨代謝的研究有很多，如益生菌與益生元、運動、飲食、中藥、糞便移植等，但主要集中于益生菌與益生元的研究。羅氏乳桿菌能夠有效抑制人單核細胞系TNF-α 的產生，可通過調節激素及刺激免疫調節反應來改善骨質代謝，從而減輕關節炎癥[27]。含低聚半乳糖的益生元產品可增加腸道雙歧桿菌的含量，口服低聚半乳糖3 周，腸道雙歧桿菌的相對豐度就可顯著升高，鈣的吸收增加，口服菊粉型果聚糖也有同樣的效果[28]。口腔中存在著超過700 種微生物，是僅次于胃腸道的第二大微生物群落，牙菌斑微生物群可通過侵入牙齦囊進入血液，刺激特定的細胞因子來調節關節炎。研究發現，與健康人相比，類風濕性關節炎和骨性關節炎患者的口腔微生物群具有更高的多樣性，這表明關節炎患者的口腔中可能存在更多的能夠對疾病預后產生負面影響的病理情況[29]。每日進入下消化道的唾液達到1500 ml，口腔微生物與腸道微生物構成具有同源性及相似性，并時刻進行著信息的交換，口腔微生物可通過對腸道微生物的影響參與關節炎的發生發展。腸道微生物區系的改變會激活腸道內皮細胞內微生物相關分子模式（MAMPs），包括脂多糖（LPS）、肽聚糖和細菌DNA等代謝物的分泌增加，這些因子通過刺激骨、軟骨和滑膜免疫細胞中的免疫受體而觸發促炎途徑[30]。Chen B 等[31]發現類風濕性關節炎和關節炎患者口腔微生物多樣性高于健康人群，并且這兩種疾病可通過口腔中的黑素普氏桿菌、普氏桿菌、奈瑟氏菌、卟啉單胞菌、韋洛氏菌等進行鑒別診斷。除某些特殊菌群之外，其他微生物也可能參與局部關節或軟骨的損傷和腐蝕，加重全身炎癥反應。口腔菌群分泌的脂多糖聚集至關節滑膜液中，上調相關促炎因子及免疫因子，與關節炎癥反應和關節退化的嚴重程度呈正相關[32]。研究表明，骨關節炎與骨質疏松存在相同的致病因子，且基因組甲基化水平均較低，二者在疾病的發生發展中相互影響[33]。

4 總結

骨質疏松癥與牙周炎的均發生骨吸收的疾病，并存在共同的致病因素。引起骨質疏松癥的危險因素，如飲食、激素水平、吸煙、糖尿病等，也可能導致牙周炎。骨質疏松癥患者的口腔狀況不如健康人群，而牙周炎等口腔疾病又會加重骨質疏松的病情，使牙周炎患者骨折的風險增加。因此，為了對這兩種疾病進行有效的干預，一方面在治療口腔疾病的同時不能忽略針對全身疾病的治療，另一方面要從預防的角度考慮骨質疏松癥繼發的牙周疾病，以達到對口腔疾病進行預防和提高療效的目的。口腔及腸道有益菌群的增加可促進骨量的增加，改善骨質疏松癥狀，但是相關消化道菌群與骨質疏松癥治療關系的研究還處于起步階段，還需要大量研究進一步明確其作用機制。