子宮內膜癌相關流行病學高危因素的研究進展

張心，王建東

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦瘤科，北京 100026)

子宮內膜癌是一種起源于子宮內膜上皮的惡性腫瘤，其中以源于子宮內膜腺體的腺癌最常見。據美國癌癥協會數據顯示，2020年美國子宮內膜癌新發病例65 620例，死亡12 590例，僅次于卵巢癌；且子宮內膜癌發病率和病死率升高主要與人口老齡化、代謝性疾病發病率升高、不孕不育患病率增加以及婚育年齡推遲等相關[1]。目前手術治療是子宮內膜癌的首選治療方法，手術治療輔助放化療可顯著提高療效，但對晚期、有生育要求、復發的子宮內膜癌的療效有限。子宮內膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型子宮內膜癌為雌激素依賴型，患者常伴有肥胖、高血壓、糖尿病、不孕、不育、絕經延遲等，Ⅰ型子宮內膜癌占子宮內膜癌的80%～90%，病死率約為40%，預后相對較好；Ⅱ型子宮內膜癌為非激素依賴型，主要包括漿液性子宮內膜癌、透明細胞癌和癌肉瘤等，發病率低，但病死率高，且預后不良[2]。近年來，子宮內膜癌的發病率和病死率均不斷升高，明確其發病風險因素對于臨床疾病風險分層、早預防、早發現均具有重要意義。現就子宮內膜癌相關流行病學高危因素的研究進展予以綜述。

1 年齡因素

年齡是子宮內膜癌發生的獨立高危因素。子宮內膜癌多發生于50歲以上女性，發病高峰年齡為50～59歲，我國的平均發病年齡為55歲[3]。研究表明，大多數子宮內膜癌患者可在15年內由子宮內膜異型增生發展為子宮內膜癌[4]。日本將子宮內膜細胞學檢查作為篩查絕經后人群子宮內膜癌的方法，并將其納入老年保健法[5]。研究表明，子宮內膜癌的發病率與年齡呈正相關，隨著年齡的增長，子宮內膜癌的發病率呈上升趨勢，其相對風險為2～3[3,6-7]。與年輕子宮內膜癌患者相比，年齡和健康狀況可能影響中老年子宮內膜癌患者的治療方案，如基礎疾病多、健康狀態差均可增加手術風險，同時導致子宮內膜癌的復發率、病死率以及不良預后率升高[6]。

2 月經及孕育因素

2.1月經因素 絕經年齡≥52歲稱為延遲絕經。薈萃分析表明，絕經年齡與子宮內膜癌的發病率呈正相關，絕經年齡>46.5歲女性的子宮內膜癌患病風險隨著絕經年齡的延遲而增加[7]。延遲絕經的子宮內膜癌患者無排卵性月經周期可延長雌激素對內膜的作用時間，促進子宮內膜增生的發生。高雌激素水平會增加DNA損傷(如有絲分裂活性、DNA復制和體細胞突變)的可能性，而絕經年齡較晚的人群接受雌激素作用的時間更長[8]。初潮早和絕經晚均可導致子宮內膜單獨暴露于缺乏有效孕激素保護的雌激素環境中的概率增加，故子宮內膜癌的患病風險相應增加[9]。

2.2孕育因素 未生育是子宮內膜癌的高危因素，與未生育女性相比，已生育女性患子宮內膜癌的風險降低35%[10]。另據報道，母乳喂養的持續時間與子宮內膜癌的患病風險具有相關性，母乳喂養>18個月女性的子宮內膜癌患病風險降低23%[11]，因此母乳喂養可能降低子宮內膜癌的發病率。由于沒有妊娠和哺乳，未生育女性的排卵和月經周期數均較已生育的女性多。妊娠可降低子宮內膜癌的發病率，由于妊娠和哺乳期的促性腺激素釋放激素水平降低，卵巢卵泡生長受到抑制，雌二醇水平降至絕經后水平，雌激素對子宮內膜的刺激時間減少，有效保護了子宮內膜，且妊娠對子宮內膜的保護作用隨著妊娠和分娩次數的增加而增加[12]。

3 相關疾病因素

3.1高血壓 高血壓與子宮內膜癌的發病風險呈正相關[13]，但高血壓影響子宮內膜癌發生的生物學機制目前尚不明確。有學者提出，長期高血壓可能導致細胞衰老并抑制細胞凋亡；也有學者認為，用于治療高血壓的藥物可能會增加癌癥的患病風險[14]。一項隊列研究發現，高血壓與女性癌癥無關[15]，但目前針對高血壓與子宮內膜癌關系的單獨研究較少。有學者認為，單純性高血壓與子宮內膜癌的發生無顯著相關性，高血壓僅與肥胖女性子宮內膜癌的發生相關[16]。高血壓患者常伴有肥胖、糖尿病和其他代謝性疾病。胰島素抵抗除可增加糖尿病的患病風險外，還可引起交感神經興奮和電解質紊亂，從而導致高血壓的發生。胰島素抵抗和高胰島素血癥可加重脂質代謝紊亂，促進動脈粥樣硬化形成，進而導致糖尿病、肥胖和高血壓的發生，形成惡性循環[17]。此外，血液中的雄激素水平隨著胰島素抵抗和胰高血糖素的增加而升高，間接導致雌激素水平升高，進而導致子宮內膜癌的發生發展[18]。

3.2肥胖 流行病學研究表明，肥胖與子宮內膜癌的發生密切相關，子宮內膜癌患者伴發肥胖的比例高達81%，體質指數與子宮內膜癌的患病風險呈正相關，且超重者和肥胖者的子宮內膜癌患病風險分別是正常人群的2.45倍和3.5倍[19]。另外，肥胖還與子宮內膜癌的不良預后密切相關。盡管肥胖在細胞減少狀態和30 d病死率方面不會影響手術結果，但可增加切口并發癥，延長患者住院時間，而肥胖患者的化療效果與非肥胖患者也不同，由于化療毒性和劑量限制，肥胖子宮內膜癌患者可能需要接受非最佳劑量的化療藥物，同時肥胖引起的藥動學變化和代謝異常等會降低肥胖型子宮內膜癌的化療效果[20]。糖代謝異常是超重和肥胖的重要病理特征之一，也是子宮內膜癌患者發病的重要危險因素，但糖代謝異常促進肥胖患者子宮內膜癌發生的作用機制目前尚未明確，可能與肥胖相關因素[胰島素抵抗(高胰島素血癥)、脂肪代謝異常(瘦素、脂聯素紊亂)、高血糖、高脂血癥以及慢性炎癥]有關[21-22]。

3.3糖尿病 糖尿病與多種癌癥相關，包括子宮內膜癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結直腸癌和膀胱癌等。高糖可通過調節雌激素受體α/葡萄糖轉運蛋白4的表達促進血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體的表達和上皮-間充質轉化過程，進而促進子宮內膜癌細胞的增殖、侵襲和轉移[23]。與正常女性相比，糖尿病女性的子宮內膜癌患病風險增加72%[24]。糖尿病患者胰島素和胰島素樣生長因子1的表達均顯著增加，較高水平的胰島素和胰島素樣生長因子1水平通過抑制性激素結合球蛋白的合成促進雄烯二酮轉化，使雌激素水平升高，而長期受單一雌激素刺激而缺乏孕激素拮抗作用可能導致子宮內膜異型增生甚至惡變[25]。

二甲雙胍作為胰島素增敏劑用于治療2型糖尿病。有研究表明，二甲雙胍聯合黃體酮可顯著提高黃體酮治療效果不佳的子宮內膜癌患者的療效，且常規劑量的二甲雙胍即可逆轉子宮內膜癌患者的高血糖和高胰島素樣生長因子1水平[26]。二甲雙胍通過激活AMP活化蛋白激酶信號通路、抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路，進而抑制子宮內膜癌細胞的增殖[27]。因此，進一步研究代謝導致子宮內膜癌發生的機制，尋找新型有效預防或抗癌藥物，具有重要的臨床意義。

3.4多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) PCOS是最常見的婦科內分泌疾病之一，伴有生殖功能異常和糖代謝紊亂。雄激素水平過高、持續性無排卵、卵巢多囊是PCOS的重要改變，常伴有胰島素抵抗和肥胖。目前，PCOS的發病機制尚不完全明確，可能與胰島素抵抗、糖耐量受損密切相關，而胰島素抵抗、糖耐量受損也與子宮內膜癌的發生、發展密切相關。有研究表明，PCOS患者的子宮內膜癌患病風險是正常人的2.8倍[28]。持續性無排卵使子宮內膜處于高雌激素狀態，是PCOS患者子宮內膜癌發病風險增加的主要原因，而子宮內膜癌的其他高危因素(如肥胖、糖尿病)也促進了PCOS的發展[29]。子宮內膜中的芳香化酶可使胰島素抵抗和高胰島素血癥患者的雄激素轉化為雌激素，通過結合雌激素受體、調節雌激素受體的表達，影響子宮內膜增生的發生發展[30]。此外，PCOS患者高黃體生成素、胰島素和雄激素水平導致的卵泡發育異常、長期無排卵引起的黃體功能障礙以及子宮內膜無周期性增長脫落均可導致子宮內膜癌的形成[29]。

4 外源性激素作用

4.1激素替代療法 激素替代療法仍是目前治療更年期癥狀最有效的方法。對于存在潮熱、出汗、情緒波動、陰道干燥、性交困難、脫發、眼睛干燥和關節痛的更年期女性，一定劑量的雌激素可有效緩解癥狀。激素替代療法可以預防骨質流失和骨折。單獨使用雌激素、替勃龍以及雌孕激素聯合序貫治療即使治療持續時間不到5年，也會增加女性罹患子宮內膜癌的風險，且在停藥后5年或更長時間內的患病風險仍較高，但雌激素聯合孕激素替代治療引發子宮內膜癌的風險可能較單純雌激素治療降低，且治療10年也不會增加子宮內膜癌的患病風險[31]。長期暴露于慢性無抵抗雌激素環境中的子宮內膜發生增生和癌變的風險增加，而孕激素聯合雌激素治療對子宮內膜的保護作用顯著，且不會增加子宮內膜癌的發病率[32]。對于曾使用雌激素替代治療的女性，雖已改為孕激素替代治療，但仍存在發生子宮內膜癌的風險[33]。

4.2他莫昔芬 他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節劑，主要用于預防和輔助治療乳腺癌，同時也有微弱的雌激素樣作用，主要通過競爭并奪取雌激素受體導致體內雌激素不能發揮有效作用。近年來，他莫昔芬多作為乳腺癌輔助治療藥物應用。據報道，他莫昔芬治療2年以上患者的子宮內膜癌患病風險是非他莫昔芬治療患者的2.3～7.5倍[34]。在乳腺癌中，選擇性雌激素受體調節劑具有抗雌激素活性，但對子宮內雌激素受體的作用是激動性的，即可刺激子宮內膜生長，促進內膜細胞轉化和遷移。他莫昔芬可增加子宮內膜癌的發病率，但另一種選擇性雌激素受體調節劑類似物雷洛昔芬和芳香酶抑制劑則無此作用[11]。對于子宮內膜癌高危患者應進行更密切的婦科監測，但目前不建議對應用他莫昔芬治療的無癥狀婦女進行常規監測。因此，尋找他莫昔芬與子宮內膜病變發展相關的因素，有助于制訂個性化的監測策略。在他莫昔芬治療期間，與年齡、體質指數、更年期狀態相比，胎齡、子宮內膜厚度、異常陰道出血情況與乳腺癌患者子宮內膜病變的相關度更高[35]。

5 遺傳因素

大多數子宮內膜癌呈散發性，約5%與遺傳相關[36]，與遺傳密切相關者稱為林奇綜合征，也稱遺傳性非息肉結直腸癌綜合征或癌癥家庭綜合征。林奇綜合征是由錯配修復基因突變導致的常染色體顯性遺傳性癌癥綜合征，發展為結直腸癌、子宮內膜癌和卵巢癌等的概率較高[36]，其中高分化、分期早的子宮內膜樣腺癌與林奇綜合征相關，約占子宮內膜癌的2.3%[37]。林奇綜合征患者的子宮內膜癌終生患病風險為70%，而一般人群的子宮內膜癌終生患病風險為2%～3%，且子宮內膜癌通常較結直腸癌的診斷早10年[38]。在50歲以下子宮內膜癌患者中，約有9%的患者發生遺傳性非息肉結直腸癌綜合征相關基因突變[18]。美國國立綜合癌癥網絡指南建議，已知和可疑的遺傳性非息肉結直腸癌綜合征相關基因突變攜帶者每6個月至少進行1次子宮內膜活檢，同時建議可疑者接受遺傳咨詢和基因檢測，并可在完成生育后以行全子宮及雙側附件切除，以預防子宮內膜癌的發生[39]。有數據表明，乳腺癌易感基因1突變攜帶者的漿液性子宮內膜癌患病風險較正常人群增加約3%[40]，但目前并未建議乳腺癌易感基因1突變攜帶者進行常規監測。

6 小 結

近年來，隨著人們生活方式、飲食習慣、環境和心理狀態的改變以及內分泌和代謝性疾病罹患人群的增加，子宮內膜癌的發病率逐年升高。子宮內膜癌相關的發病因素較多，包括未生育、PCOS、糖尿病、肥胖等，加大對子宮內膜癌相關知識的普及、提高高危人群的危險意識，是婦產科醫師的重要職責。積極有效的篩查、不良生活方式的改變、代謝性疾病的早期干預均可降低子宮內膜病變的發生風險，并可有效降低子宮內膜癌的發病率和病死率。對代謝性疾病與癌癥之間關系的研究可能為子宮內膜癌的治療提供有效靶點，但改善生活方式仍是未來預防與代謝性疾病相關子宮內膜癌的最重要因素。